Quels risques à arrêter une statine ? - Revue Médecine

La revue Médecine a sorti 4 articles à propos des statines. J'en propose ici une vue d'ensemble.

EDITORIAL de Jean-Pierre Vallée - Revue Médecine

L'édito rappelle que la rosuvastatine et l'atorvastatine "relativement récentes, largement promues, mais, contrairement à l’opinion générale, n’ayant pas démontré d’efficacité sur la mortalité totale. Ce sont deux hypocholestérolémiants, uniquement étudiés sur des critères intermédiaires"

Il rappelle aussi l'échec des fibrates et du torcetrapib (inhibiteur de la CETP), malgré leur efficacité sur les "chiffres" du cholestérol".

Il évoque la dernière recommandation (NHLBI / AHA) qui :

• a le mérite de recentrer sur le véritable objectif thérapeutique : la prévention de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires,
• va multiplier considérablement les indications des statines [...]

Ce numéro de Médecine a pour but : "de répondre à une urgence du moment : remettre à sa juste place – de propagande – un article stigmatisant publiquement la dangerosité de l’arrêt des statines, donc celle des prescripteurs qui, pour une raison ou une autre, seraient coupables de cet arrêt."

Note : cet éditorial fait référence a un article "pseudo-scientifique" émanant de cardiologues qui ont de forts liens d'intérêts avec l'industrie et qui ont réalisé une étude bancale, hasardeuse et approximative, qui a pour but de nuire à l'image du Professeur Philippe EVEN, ainsi qu'à son livre "La vérité sur le cholestérol".

En effet, ces leaders d'opinion sous-entendent qu'arrêter un traitement par statines serait dangereux et aurait conduit à des morts (grâce à des hypothèses et des statistiques trompeuses de leur article, peu crédible)

Quels risques à arrêter une statine ? Michel de Lorgeril

L'article de Michel est plus radical, vous vous en doutez, mais repose sur l'analyse de nombreux essais.

Il rappelle l'importance de l'année 2006, où la nouvelle réglementation a été mise en place.

Après avoir montré la faiblesse de l'article mis en avant par des cardiologues parisiens (article qui vise à culpabiliser toute personne ayant un esprit critique sur les statines, car il pourrait "tuer" des gens qui arrêteraient leur traitement...), l'auteur répond à la question statine par statine :

• Inefficacité totale de la rosuvastatine (Crestor°) : études JUPITER, CORONA, GISSI, AURORA
• Comparaison rosuva vs atorvastatine : SATURN, MIRACL => aucune efficacité de l'atorva (Tahor°)
• Inefficacité de la simvastatine : IDEAL (simva vs atorva) => inefficacité de Zocor°, Lodales°, Inegy° ou de ses 27 génériques

Il conclue sur l'avis d'experts indépendants : " [...] chez les sujets à faible risque, les statines n’ont aucun intérêt", laissant de plus entendre clairement que l’arrêt du traitement ne pourrait avoir que des bénéfices."

L'arrêt des statines est-il dangereux - La rédaction de Médecine

L'article explique que l'article de Michel de Lorgeril n'a pas fait l'unanimité, mais que ces arguments sont suffisamment intéressants :
"Il nous a donc semblé que les arguments développés par Michel de Lorgeril pour « rendre leur liberté de prescription aux médecins, qu’il faut arrêter de terroriser avec de fausses alarmes », méritaient d’être entendus et discutés, [...] "

L'article rappelle ce que les articles du FORMINDEP disent :

- des enjeux complexes

- une influence intense de l'industrie, même envers les "guidelines"

- un coût annuel de 1 000 000 000 d'euros

- un mécanisme mal connu, qui va au de-là de la baisse du "cholestérol"

Les auteurs rappellent qu'un "petit groupe de cardiologues parisiens" (des KOL ou leader d'opinion) ont produit un "article alarmiste", comportant des "informations approximatives", issue d'une "extrapolation hasardeuse d'une unique méta-analyse de 2009", avec tous "de puissants liens d'intérêts".

L'article insiste sur la continuité entre prévention secondaire et prévention primaire : " La réduction relative de la mortalité y est constante, d’environ 10 % pour l’ensemble des essais inclus, effet peu influencé par la nature ou le contexte de ces essais."
" Le même raisonnement pourrait être tenu sur les critères cliniques « secondaires » que sont les infarctus du myocarde et les AVC, mais avec plus d’incertitudes [...]"

L'article souligne les conclusions d'une méta-analyse de 2010 :

" Les essais les plus anciens ont le plus faible niveau de preuve"
" la faiblesse du gain individuel en termes de probabilité de décès."

L'arrêt d'un traitement « inefficace » – parce que non justifié – est sans conséquence.

L’arrêt d’un traitement « efficace » : on ne sait pas (trop de paramètres…)

Conclusion de l'article :
" Plutôt que de se sentir contraints par les guidelines à prescrire des statines aux patients à faible risque cardio-vasculaire, les médecins leur rendraient un service autrement plus important en leur expliquant l’ampleur des avantages et des incertitudes sur les méfaits des statines et en discutant des données épidémiologiques qui montrent que les risques comportementaux – tabac, sédentarité, et nutrition inadaptée – sont responsables de 80 %des maladies cardio-vasculaires."

Statines : étonnante histoire d'un blockbuster - Jacques Beaulieu

La mévastatine (ML-236B), a été le premier membre de la classe des statines à voir le jour en 1976. Sa production fut stoppée peu après car le médicament administré à forte dose provoquait de sévères lésions musculaires.

En 1987 la lovastatine puis en 1989 la simvastatine (Zocor°)

En 1985, il réalisa la synthèse de l’atorvastatine, produit qu’on nomma le CI-981. Dilemme : lors des essais sur les animaux, le produit ne s’était pas montré supérieur à la lovastatine de Merck, déjà en marché.

La compagnie avait alors peu de projets dans son pipeline et il fallait arriver avec un nouveau médicament, la protection du brevet de leur médicament phare, le Lopid, un fibrate, arrivant à expiration. Par ailleurs, même s’il n’allait chercher que 10% du marché des statines avec l’atorvastatine (Tahor°), le potentiel demeurait encore des plus rentables.


NB : Or, le Tahor rapporta un jackpot absolu : plus de 120 milliards de dollars en 14 ans. Un médicament peu efficace et toxique n'a pu réussir qu'avec un marketing intense, mensonger et planétaire.

Conclusion générale : L'ensemble de ces 4 articles montre bien qu'il y a des enjeux économiques gigantesques (personne n'en doutait...) mais qu'il y a maintenant une volonté des "scientifiques" payés par l'industrie de nuire au débat d'idées, et d'étouffer toute controverse par de la propagande et du marketing mensonger. 

Ces quelques cardiologues parisiens sont nuisibles et ont "prostitué" leur savoir, dans leur propre intérêt, reniant le serment d'Hippocrate depuis longtemps. 

Les experts américains du cholestérol sont devenus fous !

 Analyse critique de l'atorvastatine (TAHOR°)  

Le scandale du CRESTOR° (rosuvastatine) 

 

 

 

L'étude JUPITER, une arnaque scientifique doublée d'un jackpot commercial

Il existe une étude à la fois frauduleuse au niveau scientifique et victorieuse au niveau commercial. Cette arnaque mondiale s'appelle l'étude JUPITER.
De nombreux scientifiques se sont élevés pour dénoncer cette mascarade.
Dans l'indifférence générale...
Voyons ensemble les détails de ce hold-up intellectuel :

 C'est un essai décapité, arrêté prématurément avec de fausses justifications, un mensonge que la FDA a avalé avec candeur et incompétence.
C'est un essai gigantesque, montrant la puissance commerciale d'une industrie qui essaie de s'imposer commercialement, sur un marché déjà saturé.
Nous n'avions pas besoin d'une statine de plus.
Il y avait déjà :

• la simvastatine (+ cocktail avec simvastatine et ézétimibe = INEGY°)
• la pravastatine (+ cocktail avec acide acétylsalycylique = PRAVADUAL°)
• la fluvastatine
• l'atorvastatine (+ cocktail avec amlodipine = CADUET°)

 Largement de quoi traiter n'importe qui, avec n'importe laquelle de ces statines. 

Alors comment imposer une statine de plus, après le succès commercial du LIPITOR/TAHOR ?
Seule solution possible: en trichant.

Pour mettre au point l'étude JUPITER, il faut donc avoir un réseau de cardiologues sur toute la planète, prêts à tester une molécule inutile (ASMR V).
Qu'est-ce qui motive les cardiologues à participer à cette mascarade ?
Carrière ? Argent ? Noblesse d'âme ?  
"L'Enfer est pavée de bonnes intentions."

JUPITER regroupe 17802 participants, dont 38% de femmes.
Cet essai géant prend place dans 1315 sites, dispersé dans 26 pays.
Il est évident que les investigateurs principaux ne peuvent pas coordonner tous les sites et le sponsor (AstraZeneca) est omniprésent. C'est un essai commercial.

Rien que le nom est une trouvaille marketing, une mascarade de science. Comme AstraZeneca a choisi le thème de l'espace pour son marketing planétaire, on va donner à cette étude un nom royal, divin même. 
JUPITER, le roi des dieux, pour le roi des médicaments.
La lettre "J" de Jupiter vient pour "Justification".
Cet essai est là pour JUSTIFIER le marketing du sponsor.
Cet essai ne pouvait pas échouer. Des milliards étaient en jeu. 

Pourtant, cet essai va s'arrêter brutalement, après 1,9 années de suivi.
La (fausse) raison est que "l'essai est si miraculeux, qu'il n'est pas éthique de continuer." 

Petit rappel : dès que vous interrompez un essai, vous détruisez le protocole rigoureux qui l'a mis en place et vous sortez du cadre protecteur de l'hypothèse initial.

Tous les essais arrêtés prématurés surestiment l'effet du médicament.

Le labo économise de l'argent et l'essai est arrêté au moment où c'est le plus favorable pour le produit commercial en train d'être testé (sur des cobayes humains, rappelons le). 

Et le labo aura une période d'exploitation commerciale plus longue du brevet.

C'est du "gagnant-gagnant" pour le commerce. Seule la science en ressort perdante.

(mais en 2013, qui s'intéresse à la science ? En tous cas, pas les labos Pharma ni leurs actionnaires). 

L'essai aurait été arrêté à cause de "bénéfices immenses" sur le critère primaire.
Quel était ce critère primaire ?
Comme souvent, c'est un critère composite  assez subjectif.
Il se compose 5 points : 3 points assez solides et 2 points subjectifs.
Les 3 points solides sont : attaque cardiaque, AVC et mort cardiaque.
Les 2 points subjectifs sont les procédures de revascularisation et les hospitalisations pour angine instable.
Dans un essai clinique sérieux, les 2 derniers points ne seraient pas pris en compte dans le protocole, car ce sont des décisions médicales, pas des événements.
Mais dans un monde où les scientifiques sérieux n'ont plus la parole, ce genre de supercherie est courante et acceptée par la majorité des cardiologues.
Incompétence, corruption ou manque de conviction pour réclamer de vrais essais sérieux dans un domaine important (la cardiologie) ?

L'autre nécessité dans une arnaque est de dissimuler les données réelles. C'est le cas ici. Les quelques scientifiques sérieux qui ont demandé les chiffres exacts de cette étude n'ont reçu aucune réponse.
Les donnés appartiennent légalement à AstraZeneca et elles sont dissimulées.

Et lorsqu'elles furent enfin dévoilées en partie, les scientifiques s'aperçurent que les données étaient incohérentes. L'arnaque continuait.

En effet, la mortalité n'était pas modifiée par le Crestor°. Contrairement à ce qu'avaient dit les investigateurs pour JUSTIFIER l'arrêt de JUPITER (qui lui même justifie...), il n'y avait aucune urgence à arrêter cet essai. Au contraire.
   

Cet essai est si scandaleux que Michel de LORGERIL a consacré de longs et nombreux articles, à la fois sur son blog, dans son dernier livre ("Cholestérol, mensonges et propagande" version 2013) et surtout dans un article scientifique, publié par une équipe de scientifiques : "Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the rosuvastatin-JUPITER controversy: a critical reappraisal."
En 2012, Michel de LORGERIL a également été invité  à Los Angeles par la AHA (American Heart Association) à et laisse à disposition un excellent diaporama qui explique point par point les défauts de JUPITER.

Il n'est pas le seul à avoir réagi face à cet essai décapité.
Dans un article du New York Times, le Docteur Mark Hlatky déclare qu'il "serait bon d'être un peu sceptique à propos des éventuels effets secondaires à long terme d'un médicament pris à vie."
Le cardiologue Steven Seiden déclare que les résultats de l'étude JUPITER "sont statistiquement significatifs mais cliniquement insignifiants."
Selon plusieurs scientifiques citées par le Time Magazine, " il y a des millions de femmes sous statines sans qu'on sache si cela leur procure un bénéfice ou si cela est fait à leur détriment." 
D'autres auteurs ont écrit à l'éditeur, des remarques plus ou moins pertinentes mais qui n'ont aucun pouvoir pour arrêter la machine médiatique d'AstraZeneca.

De plus, quand on s'intéresse aux auteurs de l'essai, on retombe sur le problème des conflits d'intérêts majeurs. Le pire est l'investigateur principal, Paul Ridker, qui fait du lobbying depuis des années pour que la mesure de la CRP soit un critère important en cardiologie.
Pas étonnant : il détient le brevet sur ce test et empoche de l'argent à chaque test.
Une historie sordide. Une histoire de fric. Pas une histoire de science.
Sur les 10 auteurs, 9 sont grassement payés et influencés par les labos Pharma.
Neuf auteurs sur dix ! Cela fait 90% de chances que cet essai soit perverti, de la conception de l'étude à la divulgation des résultats.

La fraude ne fait d'ailleurs aucun doute. Les auteurs ont triché en modifiant une courbe de leur rapport. (voir slides 16 et 17 du diaporama de Michel de Lorgeril).
Et dans l'indifférence générale.
Aucun cardiologue français (ou presque) n'a l'air au courant, ni l'ANSM. 
Incompétence ? Complicité coupable ? Indifférence aux sorts des malades ?


Comme j'ai expliqué dans un autre article que l'atorvastatine (Tahor°) est une vaste opération marketing (la plus belle opération mercantile de l'histoire des labos Pharma), nous voyons que les cardiologues français prescrivent MASSIVEMENT les statines les plus dangereuses, toxiques et pour lesquelles les preuves sont les plus faibles.

Le scandale du CRESTOR° (rosuvastatine)

Il existe de nombreux médicaments qui sont sur le marché SANS PREUVE scientifique. Parmi les anti-LDL, il y a l'ézétimibe et la rosuvastatine.
Analysons le cas du CRESTOR° (ou rosuvastatine).
Une statine à dé-rembourser d'urgence. Le CRESTOR serait-il un futur MEDIATOR?

Comme d'habitude, nos "experts" vont prescrire la statine la plus chère, la plus dangereuse, la plus récente et la moins éprouvée.
Ils nous ont déjà fait le coup avec les anti-hypertenseurs et plus récemment avec les pilules 3G et 4G.

Le site PUPPEM (Pour Une Prescription Plus Efficiente du Médicament) montre que les prescriptions des médecins concernent toujours les médicaments les plus récents. La majorité des médecins ne suivent pas les preuves de la science : ces médecins suivent d'abord le marketing des labos.

De nombreux articles analysent ce que je viens de dire. C'est une triste réalité, documentée et décrite dans des articles publiés (voir les sources).

Je voudrais aborder le cas du CRESTOR° (rosuvastatine).
Que nous dit la HAS (Haute Autorité de Santé) au sujet de cette molécule ?
Son avis de 2003 ne reposait sur aucune preuve.
Consulter son avis de novembre 2003.


Voyons maintenant son avis du PREMIER AVRIL 2009.
(ce n'est pas une blague... quoique...)

Déjà, cet avis nous explique que ce médicament n'apporte rien de nouveau sur le marché des statines, déjà bien encombré : " La spécialité CRESTOR n’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres statines."

3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique

Ce sont tous les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA reductase indiqués dans les

hypercholestérolémies pures ou mixtes (indication biologique) :

- atorvastatine : TAHOR

- fluvastatine : FRACTAL/LESCOL

- pravastatine : ELISOR/VASTEN et leurs génériques

- simvastatine : LODALES / ZOCOR 

3.3. Médicaments à même visée thérapeutique

Ce sont tous les autres médicaments hypolipémiants :

- acide nicotinique : NIASPAN,

- cholestyramine : QUESTRAN,

- ézétimibe : EZETROL (autre molécule inutile),

- fénofibrate : LIPANTHYL et ses génériques

La HAS nous rappelle qu'il y a déjà 11 médicaments princeps (ainsi que de nombreux génériques) sur le marché, pour traiter le même "problème".
On voit alors apparaître au passage le nom de l'autre molécule scandaleusement autorisée : l'ézétimibe (dont je parlerai dans un autre article).

Voyons maintenant sur quoi repose l'efficacité du CRESTOR°.
La HAS nous dit qu'il y a 12 études qui ont permis cette évaluation.

Frisant le ridicule, six études "scientifique" misent sur le marketing spatial : Polaris, Comets, Centaurus, Pulsar, Explorer, Discovery
Mais en regardant de plus près, on voit que 6 études et une méta-analyse (une étude de plusieurs études) ont juste analysé le CRESTOR° en termes d'atteintes d'objectifs de LDL.
Comme ces objectifs sont faux et n'ont que valeur d'avis d'experts (sous influence), voilà déjà 7 études sans intérêt dans le rôle d'apporter une preuve d'efficacité pour un patient.
Expliquons : le patient ne s'intéresse au niveau d'un critère biologique. Il ne ressent aucune différence que son cholestérol soit à 2,6 ou à 2,1.
Il n'a aucun symptôme : sa vie est la même.

Les 2 études suivantes reposent sur des critères de substitution (surrogate endpoints) : volume d'athérome et épaisseur d'intima média (EIM) dans l'étude METEOR (2007).
Pourquoi cela n'a aucun intérêt pour le patient ?
Car, une fois de plus, il s'agit d'une substitution douteuse. On ne veut pas savoir si telle plaque d'athérosclérose fait X microns ou Y microns. Ce que veut le patient c'est être en bonne santé.

L'athérosclérose n'est pas l'infarctus ou l'AVC. On peut avoir une plaque mince et fragile, avec un faible volume donc, et qui va se fissurer et provoquer un accident.
Et on peut avoir une plaque épaisse, mais stable et qui restera asymptomatique toute la vie du patient (qui vivra vieux et enterrera son cardiologue stressé).
La rosuvastatine affaiblit peut-être les plaques en les amincissant ? Qui sait ?

Ses paramètres peuvent être intéressants pour le recherche médicale, pour élaborer des modèles prédictifs de rupture de plaques, pour enrichir notre connaissance anatomo-pathologique, mais pas pour répondre aux inquiétudes d'un patient.

Sur les 12 études, on peut donc déjà écarter 9 études.

Analysons maintenant les 3 études qu'il reste.

L'analyse de la HAS est simple : les études CORONA (2007) et GISSI-HF (2008) n'ont montré aucune différence de morbi-mortalité chez les patients étudiés. Et ces études ont eu lieu dans des pays européens, pour une fois.


L'étude CORONA (2007) montre une tendance à l'excès de diabètes, dans un sous-groupe. On observe une tendance de +13% à la découverte de diabètes.

On découvre aussi une tendance à l'augmentation de l'Infarctus du Myocarde Fatal (Fatal M I). Le chiffre moyen est de +66% [0,73 ; 3,78]. Le CRESTOR° pourrait donc baisser la mort par infarctus de 27% ou bien conduire à une augmentation de la mort par infarctus de + 278 %.

 L'effet sur l'AVC est incertain. On observe des tendances (Non Significatives) à la baisse des AVC non mortels (-15%) et à la hausse des AVC mortels (+9%).

La mortalité cardiovasculaire est inchangée : il y a EXACTEMENT le même nombre de morts dans le groupe "Crestor°" que dans le groupe "placebo".
Quel échec retentissant !
Comment justifier la prise d'une statine alors qu'elle est incapable de modifier ce risque là ?


L'autre étude, GISSI-HF (2008), est intéressante aussi, car elle a été étudiée chez des italiens, une population plus proche de nous, au niveau géographique et comportementale, que des japonaises ou des finlandais.

Cette étude montre une tendance à l'excès de cancers (+ 6 morts), à l'excès d'AVC (+16 AVC dont +9 morts par AVC) et à l'excès de mortalité non cardiovasculaire (+ 20 morts).
Quel gâchis...
Des patients italiens ont payé de leur vie pour un dogme, qui est maintenu en place depuis des années par un marketing honteux et dévastateur.


L'étude JUPITER (2008).
A tout seigneur, tout honneur. Voilà l'étude la plus scandaleuse, montrant à quel point nos instances sanitaires sont influencées par certains labos Pharma.
Incompétence ou corruption ? A vous de choisir.

Cette étude a été dirigée par Paul RIDKER, dont les conflits d'intérêts nombreux sont accompagnés d'une prise de bénéfices directe. Ce monsieur gagne de l'argent avec la crédulité des médecins et des patients, puisque chaque test de la CRP ultra-sensible lui permet d'empocher. Chapeau à ce prodige de la finance et du commerce.

L'étude JUPITER est un essai raté, décapité, avorté.
Dans un monde normal, avec de vrais scientifiques sérieux, on n'en parlerait plus.
Mais dans notre monde de marketing, la molécule étudiée (le CRESTOR°) rapporte trop d'argent pour qu'on la laisse de côté.
Elle est donc devenue la statine N°1 en France, preuve supplémentaire du degré de corruption et d'incompétence dangereuse des leader d'opinion français en cardiologie.

 Le CRESTOR serait un peu un MEDIATOR à venir, même si tout n'est pas comparable entre les deux affaires.
Dans l'histoire des statines, on a affaire à une stratégie mondiale de marketing, qui dépasse largement le cadre d'un laboratoire national comme Servier.
Le niveau de scandale est équivalent, bien que différent.

Cet essai est si scandaleux que Michel de LORGERIL a consacré de longs et nombreux articles, à la fois sur son blog, dans son dernier livre ("Cholestérol, mensonges et propagande" version 2013) et surtout dans un article scientifique, publié par une équipe de scientifiques : "Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the rosuvastatin-JUPITER controversy: a critical reappraisal."
En 2012, il a également été invité  à Los Angeles par la AHA (American Heart Association) à et laisse à disposition un excellent diaporama qui explique point par point les défauts de JUPITER.

 La communauté scientifique mondiale pourrait donc avoir accès aux données et réagir, mais le dogme des statines est si ancré que la marche arrière sera difficile.


En conclusion :

Pour cette molécule, le marketing est basé sur des noms de planètes ou des mots ayant trait à l'espace (Polaris, Comets, Centaurus, Pulsar, Explorer, Discovery, Jupiter, Meteor, Astronomer, Asteroid, etc.). Grosse ficelle marketing...
Nous avons donc une molécule chère, toxique, inutile, inefficace, et cela est prouvé par de nombreux essais négatifs.
Malgré cela, des agences sanitaires autorisent cette molécule inefficace, chère et dangereuse.
Que dire alors de notre système sanitaire ?
Que dire alors des cardiologues qui prescrivent MASSIVEMENT cette molécule dangereuse et inefficace à des patients fragiles ?
Que dire des sociétés savantes qui n'arrivent pas à être indépendantes et à dénoncer ce scandale ?

Que dire de l'état de la science en 2013, quand le marketing s'impose face aux données de la science ?    


Sources :

2010 : Journal of American Medical Association : Cholesterol lowering, cardiovascular diseases, and the rosuvastatin-JUPITER controversy: a critical reappraisal

2010 : ASTRONOMER : rosuvastatine 40 mg : échec
 
2009 : AURORA : rosuvastatine 10 mg : échec


2008 : JUPITER : échec

2008 : GISSI-HF : échec (Upjohn, Sigma-Tau, Astra-Zeneca)
( "Rosuvastatin 10 mg daily did not affect clinical outcomes in patients with chronic heart failure of any cause") 

2007 : CORONA : échec (AstraZeneca)

2007 :   étude de KRUM : échec
( "... high-dose rosuvastatin did not beneficially alter parameters of Left Ventricular remodeling. ")

2007 : METEOR : étude de l'épaisseur intima média (EIM) des carotides : échec
(citation :  "Rosuvastatin did not induce disease regression.") 

2011 : Lobbies pharmaceutiques : affronter l'intimidation. Revue PRESCRIRE


2006 : Attention aux effets indésirables de la rosuvastatine. Revue PRESCRIRE

L'efficacité de la rosuvastatine (Crestor°) n'est pas démontrée en termes de morbimortalité, tandis qu'elle expose à une incidence accrue de diabète et à des effets indésirables rénaux et musculaires plus fréquents semble-t-il que les autres statines.
(PRESCRIRE n° 276, p. 694) (PRESCRIRE n° 304, p. 130)

Dans les pathologies cardiovasculaires, de nouveaux médicaments ont été commercialisés malgré l’absence d’intérêt démontré, ou sans efficacité en termes de réduction de la morbimortalité cardiovasculaire démontrée ou sans qu’ils aient plus d’efficacité démontrée que le traitement de référence.
Certains ont une balance bénéfices-risques incertaine (rosuvastatine, Crestor°)
(Revue PRESCRIRE 1er janvier 2011)

Profil d'effets indésirables des statines (Revue PRESCRIRE) :
Le profil d'effets indésirables des statines (simvastatine, pravastatine, etc.) est surtout constitué de :

• troubles digestifs fréquents ;
• céphalées, sensations vertigineuses, insomnies, visions troubles, dysgueusies ;
• atteintes musculaires, rhabdomyolyses, tendinites ;
• augmentations des transaminases, justifiant un bilan hépatique avant traitement et une surveillance pendant le traitement jusqu'à 1 an après la dernière augmentation de dose, rares hépatites ;
• éruptions cutanées ;
• diabètes avec la rosuvastatine ;
• rares pancréatites, polyneuropathies périphériques, pneumopathies interstitielles et fibroses pulmonaires ;
• réactions d'hypersensibilité.

Il existe un doute sur un surcroît d'insuffisances rénales avec la rosuvastatine.

Les pièges des essais cliniques - Les comprendre

 Le grand malentendu dans l'historie du cholestérol est que les leader d'opinion disent que ceux qui critiquent la théorie du cholestérol ne connaissent pas les données.
Ce qui est faux dans mon cas. J'ai basé mon analyse sur les données des essais cliniques publiés.

Voici donc quelques pistes pour comprendre pourquoi même les "meilleurs" essais (4S, LIPID, CARE) ne sont pas si utiles que ça pour des patients français.

Déjà, on peut dire en préambule que le critère de Mortalité Toutes Causes (MTC, ou Mortalité Totale) un critère très solide pour analyser une étude. Mais selon une idée reçue assez courante et qui ne tient pas, cela nécessiterait des études immenses, longues et chères. L'étude 4S a bien été faite avec ce critère de mortalité en tant que critère primaire.
Même si c'était vrai, l’industrie ne veut pas payer et prendre le risque que son médicament soit discrédité par l'étude.
Quand vous mettez 100 millions d'euros sur la table, vous voulez un résultat à coup sûr. Elle doit alors mettre une point une étude forcément gagnante.

Voilà comment procéder :

Choix du critère principal :
En prévention primaire, le critère composite de "Mortalité CV + Infarctus Non Fatal" me parait pas mal.
Un problème est que les essais utilisent souvent un critère composite basé sur des critères flous ou subjectifs, voire des décisions d’hospitalisations ou de revascularisations.

Accès aux données :
Un essai multicentrique va se dérouler dans 10 à 100 lieux différents, dans des pays différents. Les investigateurs ne peuvent pas avoir un accès direct aux données. Cela permet au sponsor (les essais sur les statines sont tous sponsorisés, et en grande partie des essais "marketing", visant l’extension d’un marché juteux) d’avoir un contrôle important des données brutes.

Choix du pays :
Le pays choisi va être un pays à fort risque, à forte Mortalité CardioVasculaire (Finlande, Ecosse, Australie, Nouvelle Zélande, USA, Irlande, ...). Or ces pays ne sont pas représentatifs de nos patients français et de leur risque bas.
Les comparaisons avec des population venant d'un autre pays sont les moins fiables.
Pourquoi ? Car les gènes peuvent être différents et le mode de vie l'est forcément.

Premier biais possible : le biais de consentement.
Il est probable que la population recrutée par un essai clinique ne soit pas équivalente à la population générale, car le simple fait d’accepter de participer à un essai clinique en dit long sur la personnalité des volontaires. Ils sont peut-être en meilleur santé que les autres malades, ou plus observants, ou avec plus de force morale ou mieux soutenus par leur entourage ou ...
Bias from requiring explicit consent from all participants in observational research

Biais de sélection :
Puis, les patients à haut risque de ces pays à haut risque vont être hyper-sélectionnés. Cette phase permet presque à coup sûr d’avoir un essai clinique positif et une AMM pour le médicament.

Run in periode :
Mais cela ne suffit pas : les patients retenus pour l’essai, qui déjà ne sont plus représentatifs du tout d’un patient français, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de "run in". Cela permet de trier encore les fragiles, les non-observants, les bons répondeurs au médicament.

Biais sur les effets secondaires :
Pour tromper les médecins, le protocole va établir des règles extrêmes : le moindre petit incident sera utilisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secondaires dans le groupe "traitement" que dans le groupe "placebo" (ou contrôle).
Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe "placebo".

Façon de présenter un résultat négatif :
Si l’essai parait montré un sur-risque (cancers, problèmes cognitifs, rhabdomyolyse, ..), il suffit de faire une fausse méta-analyse pour dire "Oh, cela devrait être dû à la chance car la M-A ne montre rien" (voir essai PROSPER : "incorporation of this finding in a meta-analysis of all pravastatin and all statin trials").

Nier ses propres résultats :
Ou alors les investigateurs peuvent dire "Bon, notre essai est négatif mais on SAIT que les statines sont efficaces, alors notre découverte n’est pas à prendre en compte" (voir essai ASPEN : "...did not confirm the benefit of therapy but do not detract from the imperative that..." )
Autre magouille dans la présentation :
On falsifie les "abstracts", qui sont peut-être la seule partie qu’un médecin pressé a le temps de lire (et auquel un citoyen lambda a accès sans payer).
Believability of relative risks and odds ratios in abstracts : cross sectional study

Privilégier la population masculine :
Autre technique : on n’inclue que des hommes (essai WoSCoP) ou alors très peu de femmes (19% dans 4S, 14% dans CARE, 17% dans LIPID) et après on claironne que le résultat s’applique aux femmes.
L’emploi des statines chez les femmes
Why Eve Is Not Adam : Prospective Follow-Up in 149,650 Women and Men of Cholesterol and Other Risk Factors Related to Cardiovascular and All-Cause Mortality

 Biaiser la présentation des résultats :
Présenter un résultat (17% de réduction de "machin"), sans préciser qu’il est Non Significatif. C'est une fraude courante dans les essais sur les statines.


Changer le protocole a posteriori :
Cela arrive et à part quelques lettres aux éditeurs, publiées bien après le buzz médiatique, la communauté médicale ne réagit pas à cette fraude majeure.
On peut changer un test statistique, un seuil de significativité ou rajouter des critères qui n’étaient pas prévu.
L'étude LRC-CPPT, qui a été une étude pivot et qui a permis la plus grande campagne médiatique pour convaincre les médecins de l'utilité d'abaisser le cholestérol, était une étude ratée, où il a fallu frauder pour arriver à la présenter comme "réussie".

Interrompre un essai clinique :
Cela permet au sponsor de dépenser moins d’argent et d’avoir un profit maximal sur la durée du brevet. Et à part quelques esprits critiques, nul ne s’insurge sur cette fraude majeure. L’essai JUPITER (Crestor°) est un exemple d’essai décapité, car stoppé net après 1,9 ans (pour un médicament prescrit à vie..).

Ne pas faire de double aveugle :
Les essais sans double aveugle sont les plus "positifs" pour le médicament testé.
Même si le double aveugle n’est pas la garantie parfaite, car il peut être contourné par un tricheur actif, il est la garantie d’un comportement identique dans les 2 groupes.
Un essai sans double aveugle est intéressant pour une hypothèse, mais n’est pas une démonstration scientifique solide.
L'étude MEGA est un essai peu fiable à cause de son protocole en Open Label.
Ce type d'études est mal contrôlée et doit être considérée comme de faible niveau de preuves.

Ne pas expliquer pourquoi les patients arrêtent l’essai :
C’est le biais des perdus de vue. L’analyse en intention de traiter (ITT) permet de corriger cela mais cela ne nous dit pas pourquoi les gens ont arrêté.
Trop de douleurs musculaires ? Insomnies ? Perte de libido ? Dépression ?
Voilà pourquoi on sous-estime les effets secondaires des statines.


Voilà, je peux continuer ainsi ad nauseam...
Mais si le sujet vous intéresse, il existe toute une littérature, étayée et référencée, qui analyse les malfaçons les plus communes.
Ensuite seulement, on arrive aux vraies fraudes des laboratoires qui dissimulent des données, trompent tout le monde et se font condamner (difficilement).
Mais cela, c’est l’exception qui confirme la règle.
C’est une goutte d’eau dans un océan de "fraude" admise et légale.


Caractéristique du patient :
Une fois qu’on a compris tout cela, on sait qu’on ne peut plus appliquer bêtement les résultats de WoSCoP ou de 4S, CARE, LIPID, à un patient français.
Ce patient est-il en surpoids ou obèse ?
Diabétique ou non ?
Hypertendu ? Traité ou non ?
Fumeur, ancien fumeur ou non fumeur ?
Quel est son âge ? Son âge correspond-il à l’âge moyen de l’essai cité ?
Quel est son sexe ? Les femmes ont été sous-évaluées dans les essais sur les statines et elles ont un Risque CV inférieur à l’homme.

Ensuite, de quelle statine parle t-on ?
Car les statines ne sont pas toutes égales.
Prenez la cérivastatine ou la simvastatine 80 mg.
Et de quelle dose parle t-on ?
De la dose appliquée dans l’essai ou de la dose usuelle ?

La statine a t-elle une AMM en prévention secondaire ?
Crestor° et Tahor° n’ont pas d’AMM. Fiche BUM
Alors que le Crestor° a réussi (avec quelles complicités ?) à obtenir une AMM sur la base de l’étude JUPITER. the Rosuvastatin-JUPITER Controversy
(Voir aussi mon article sur le scandale du Crestor°)

Ou prenons l’ézétimibe, autre molécule très prescrite et qui n’a jamais fait ses preuves. Pas d’étude de morbimortalité à ce jour pour l’ézétimibe.


Alors, avant de parler " cholestérol" ou "essai clinique", assurons-nous que nous avons tous les connaissances nécessaires pour aborder de manière satisfaisante cet enjeu de santé publique et cette surmédicalisation à base de "statines", surtout avec le scandale du Crestor° et de l'ézétimibe.


Sources :
Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug–Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efficacious than Others

Livre de Ben GOLDACRE "Bad Pharma"