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jeudi 9 janvier 2014

Quels risques à arrêter une statine ? - Revue Médecine




La revue Médecine a sorti 4 articles à propos des statines. J'en propose ici une vue d'ensemble.

EDITORIAL de Jean-Pierre Vallée - Revue Médecine
L'édito rappelle que la rosuvastatine et l'atorvastatine "relativement récentes, largement promues, mais, contrairement à l’opinion générale, n’ayant pas démontré d’efficacité sur la mortalité totale. Ce sont deux hypocholestérolémiants, uniquement étudiés sur des critères intermédiaires"
Il rappelle aussi l'échec des fibrates et du torcetrapib (inhibiteur de la CETP), malgré leur efficacité sur les "chiffres" du cholestérol".
Il évoque la dernière recommandation (NHLBI / AHA) qui :
Ce numéro de Médecine a pour but : "de répondre à une urgence du moment : remettre à sa juste place – de propagande – un article stigmatisant publiquement la dangerosité de l’arrêt des statines, donc celle des prescripteurs qui, pour une raison ou une autre, seraient coupables de cet arrêt."


Note : cet éditorial fait référence a un article "pseudo-scientifique" émanant de cardiologues qui ont de forts liens d'intérêts avec l'industrie et qui ont réalisé une étude bancale, hasardeuse et approximative, qui a pour but de nuire à l'image du Professeur Philippe EVEN, ainsi qu'à son livre "La vérité sur le cholestérol".
En effet, ces leaders d'opinion sous-entendent qu'arrêter un traitement par statines serait dangereux et aurait conduit à des morts (grâce à des hypothèses et des statistiques trompeuses de leur article, peu crédible)


Quels risques à arrêter une statine ? Michel de Lorgeril
L'article de Michel est plus radical, vous vous en doutez, mais repose sur l'analyse de nombreux essais.
Il rappelle l'importance de l'année 2006, où la nouvelle réglementation a été mise en place.
Après avoir montré la faiblesse de l'article mis en avant par des cardiologues parisiens (article qui vise à culpabiliser toute personne ayant un esprit critique sur les statines, car il pourrait "tuer" des gens qui arrêteraient leur traitement...), l'auteur répond à la question statine par statine :
  • Inefficacité totale de la rosuvastatine (Crestor°) : études JUPITER, CORONA, GISSI, AURORA
  • Comparaison rosuva vs atorvastatine : SATURN, MIRACL => aucune efficacité de l'atorva (Tahor°)
  • Inefficacité de la simvastatine : IDEAL (simva vs atorva) => inefficacité de Zocor°, Lodales°, Inegy° ou de ses 27 génériques

Il conclue sur l'avis d'experts indépendants : " [...] chez les sujets à faible risque, les statines n’ont aucun intérêt", laissant de plus entendre clairement que l’arrêt du traitement ne pourrait avoir que des bénéfices."

L'arrêt des statines est-il dangereux - La rédaction de Médecine
L'article explique que l'article de Michel de Lorgeril n'a pas fait l'unanimité, mais que ces arguments sont suffisamment intéressants :
"Il nous a donc semblé que les arguments développés par Michel de Lorgeril pour « rendre leur liberté de prescription aux médecins, qu’il faut arrêter de terroriser avec de fausses alarmes », méritaient d’être entendus et discutés, [...] "
L'article rappelle ce que les articles du FORMINDEP disent :
- des enjeux complexes
- une influence intense de l'industrie, même envers les "guidelines"
- un coût annuel de 1 000 000 000 d'euros
- un mécanisme mal connu, qui va au de-là de la baisse du "cholestérol"
Les auteurs rappellent qu'un "petit groupe de cardiologues parisiens" (des KOL ou leader d'opinion) ont produit un "article alarmiste", comportant des "informations approximatives", issue d'une "extrapolation hasardeuse d'une unique méta-analyse de 2009", avec tous "de puissants liens d'intérêts".
L'article insiste sur la continuité entre prévention secondaire et prévention primaire : " La réduction relative de la mortalité y est constante, d’environ 10 % pour l’ensemble des essais inclus, effet peu influencé par la nature ou le contexte de ces essais."
" Le même raisonnement pourrait être tenu sur les critères cliniques « secondaires » que sont les infarctus du myocarde et les AVC, mais avec plus d’incertitudes [...]"
L'article souligne les conclusions d'une méta-analyse de 2010 :
" Les essais les plus anciens ont le plus faible niveau de preuve"
" la faiblesse du gain individuel en termes de probabilité de décès."

L'arrêt d'un traitement « inefficace » – parce que non justifié – est sans conséquence.
L’arrêt d’un traitement « efficace » : on ne sait pas (trop de paramètres…)
Conclusion de l'article :
" Plutôt que de se sentir contraints par les guidelines à prescrire des statines aux patients à faible risque cardio-vasculaire, les médecins leur rendraient un service autrement plus important en leur expliquant l’ampleur des avantages et des incertitudes sur les méfaits des statines et en discutant des données épidémiologiques qui montrent que les risques comportementaux – tabac, sédentarité, et nutrition inadaptée – sont responsables de 80 %des maladies cardio-vasculaires."

Statines : étonnante histoire d'un blockbuster - Jacques Beaulieu

La mévastatine (ML-236B), a été le premier membre de la classe des statines à voir le jour en 1976. Sa production fut stoppée peu après car le médicament administré à forte dose provoquait de sévères lésions musculaires.

En 1987 la lovastatine puis en 1989 la simvastatine (Zocor°)

En 1985, il réalisa la synthèse de l’atorvastatine, produit qu’on nomma le CI-981. Dilemme : lors des essais sur les animaux, le produit ne s’était pas montré supérieur à la lovastatine de Merck, déjà en marché.

La compagnie avait alors peu de projets dans son pipeline et il fallait arriver avec un nouveau médicament, la protection du brevet de leur médicament phare, le Lopid, un fibrate, arrivant à expiration. Par ailleurs, même s’il n’allait chercher que 10% du marché des statines avec l’atorvastatine (Tahor°), le potentiel demeurait encore des plus rentables.


NB : Or, le Tahor rapporta un jackpot absolu : plus de 120 milliards de dollars en 14 ans. Un médicament peu efficace et toxique n'a pu réussir qu'avec un marketing intense, mensonger et planétaire.


Conclusion générale : L'ensemble de ces 4 articles montre bien qu'il y a des enjeux économiques gigantesques (personne n'en doutait...) mais qu'il y a maintenant une volonté des "scientifiques" payés par l'industrie de nuire au débat d'idées, et d'étouffer toute controverse par de la propagande et du marketing mensonger. 

Ces quelques cardiologues parisiens sont nuisibles et ont "prostitué" leur savoir, dans leur propre intérêt, reniant le serment d'Hippocrate depuis longtemps. 

Les experts américains du cholestérol sont devenus fous !

 Analyse critique de l'atorvastatine (TAHOR°)  

Le scandale du CRESTOR° (rosuvastatine) 

 

 

 

mercredi 10 avril 2013

Les pièges des essais cliniques - Les comprendre

 Le grand malentendu dans l'historie du cholestérol est que les leader d'opinion disent que ceux qui critiquent la théorie du cholestérol ne connaissent pas les données.
Ce qui est faux dans mon cas. J'ai basé mon analyse sur les données des essais cliniques publiés.

Voici donc quelques pistes pour comprendre pourquoi même les "meilleurs" essais (4S, LIPID, CARE) ne sont pas si utiles que ça pour des patients français.

Déjà, on peut dire en préambule que le critère de Mortalité Toutes Causes (MTC, ou Mortalité Totale) un critère très solide pour analyser une étude. Mais selon une idée reçue assez courante et qui ne tient pas, cela nécessiterait des études immenses, longues et chères. L'étude 4S a bien été faite avec ce critère de mortalité en tant que critère primaire.
Même si c'était vrai, l’industrie ne veut pas payer et prendre le risque que son médicament soit discrédité par l'étude.
Quand vous mettez 100 millions d'euros sur la table, vous voulez un résultat à coup sûr. Elle doit alors mettre une point une étude forcément gagnante.

Voilà comment procéder :

Choix du critère principal :
En prévention primaire, le critère composite de "Mortalité CV + Infarctus Non Fatal" me parait pas mal.
Un problème est que les essais utilisent souvent un critère composite basé sur des critères flous ou subjectifs, voire des décisions d’hospitalisations ou de revascularisations.

Accès aux données :
Un essai multicentrique va se dérouler dans 10 à 100 lieux différents, dans des pays différents. Les investigateurs ne peuvent pas avoir un accès direct aux données. Cela permet au sponsor (les essais sur les statines sont tous sponsorisés, et en grande partie des essais "marketing", visant l’extension d’un marché juteux) d’avoir un contrôle important des données brutes.

Choix du pays :
Le pays choisi va être un pays à fort risque, à forte Mortalité CardioVasculaire (Finlande, Ecosse, Australie, Nouvelle Zélande, USA, Irlande, ...). Or ces pays ne sont pas représentatifs de nos patients français et de leur risque bas.
Les comparaisons avec des population venant d'un autre pays sont les moins fiables.
Pourquoi ? Car les gènes peuvent être différents et le mode de vie l'est forcément.

Premier biais possible : le biais de consentement.
Il est probable que la population recrutée par un essai clinique ne soit pas équivalente à la population générale, car le simple fait d’accepter de participer à un essai clinique en dit long sur la personnalité des volontaires. Ils sont peut-être en meilleur santé que les autres malades, ou plus observants, ou avec plus de force morale ou mieux soutenus par leur entourage ou ...
Bias from requiring explicit consent from all participants in observational research

Biais de sélection :
Puis, les patients à haut risque de ces pays à haut risque vont être hyper-sélectionnés. Cette phase permet presque à coup sûr d’avoir un essai clinique positif et une AMM pour le médicament.

Run in periode :
Mais cela ne suffit pas : les patients retenus pour l’essai, qui déjà ne sont plus représentatifs du tout d’un patient français, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de "run in". Cela permet de trier encore les fragiles, les non-observants, les bons répondeurs au médicament.

Biais sur les effets secondaires :
Pour tromper les médecins, le protocole va établir des règles extrêmes : le moindre petit incident sera utilisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secondaires dans le groupe "traitement" que dans le groupe "placebo" (ou contrôle).
Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe "placebo".

Façon de présenter un résultat négatif :
Si l’essai parait montré un sur-risque (cancers, problèmes cognitifs, rhabdomyolyse, ..), il suffit de faire une fausse méta-analyse pour dire "Oh, cela devrait être dû à la chance car la M-A ne montre rien" (voir essai PROSPER : "incorporation of this finding in a meta-analysis of all pravastatin and all statin trials").

Nier ses propres résultats :
Ou alors les investigateurs peuvent dire "Bon, notre essai est négatif mais on SAIT que les statines sont efficaces, alors notre découverte n’est pas à prendre en compte" (voir essai ASPEN : "...did not confirm the benefit of therapy but do not detract from the imperative that..." )
Autre magouille dans la présentation :
On falsifie les "abstracts", qui sont peut-être la seule partie qu’un médecin pressé a le temps de lire (et auquel un citoyen lambda a accès sans payer).
Believability of relative risks and odds ratios in abstracts : cross sectional study

Privilégier la population masculine :
Autre technique : on n’inclue que des hommes (essai WoSCoP) ou alors très peu de femmes (19% dans 4S, 14% dans CARE, 17% dans LIPID) et après on claironne que le résultat s’applique aux femmes.
L’emploi des statines chez les femmes
Why Eve Is Not Adam : Prospective Follow-Up in 149,650 Women and Men of Cholesterol and Other Risk Factors Related to Cardiovascular and All-Cause Mortality

 Biaiser la présentation des résultats :
Présenter un résultat (17% de réduction de "machin"), sans préciser qu’il est Non Significatif. C'est une fraude courante dans les essais sur les statines.


Changer le protocole a posteriori :
Cela arrive et à part quelques lettres aux éditeurs, publiées bien après le buzz médiatique, la communauté médicale ne réagit pas à cette fraude majeure.
On peut changer un test statistique, un seuil de significativité ou rajouter des critères qui n’étaient pas prévu.
L'étude LRC-CPPT, qui a été une étude pivot et qui a permis la plus grande campagne médiatique pour convaincre les médecins de l'utilité d'abaisser le cholestérol, était une étude ratée, où il a fallu frauder pour arriver à la présenter comme "réussie".

Interrompre un essai clinique :
Cela permet au sponsor de dépenser moins d’argent et d’avoir un profit maximal sur la durée du brevet. Et à part quelques esprits critiques, nul ne s’insurge sur cette fraude majeure. L’essai JUPITER (Crestor°) est un exemple d’essai décapité, car stoppé net après 1,9 ans (pour un médicament prescrit à vie..).

Ne pas faire de double aveugle :
Les essais sans double aveugle sont les plus "positifs" pour le médicament testé.
Même si le double aveugle n’est pas la garantie parfaite, car il peut être contourné par un tricheur actif, il est la garantie d’un comportement identique dans les 2 groupes.
Un essai sans double aveugle est intéressant pour une hypothèse, mais n’est pas une démonstration scientifique solide.
L'étude MEGA est un essai peu fiable à cause de son protocole en Open Label.
Ce type d'études est mal contrôlée et doit être considérée comme de faible niveau de preuves.

Ne pas expliquer pourquoi les patients arrêtent l’essai :
C’est le biais des perdus de vue. L’analyse en intention de traiter (ITT) permet de corriger cela mais cela ne nous dit pas pourquoi les gens ont arrêté.
Trop de douleurs musculaires ? Insomnies ? Perte de libido ? Dépression ?
Voilà pourquoi on sous-estime les effets secondaires des statines.


Voilà, je peux continuer ainsi ad nauseam...
Mais si le sujet vous intéresse, il existe toute une littérature, étayée et référencée, qui analyse les malfaçons les plus communes.
Ensuite seulement, on arrive aux vraies fraudes des laboratoires qui dissimulent des données, trompent tout le monde et se font condamner (difficilement).
Mais cela, c’est l’exception qui confirme la règle.
C’est une goutte d’eau dans un océan de "fraude" admise et légale.


Caractéristique du patient :
Une fois qu’on a compris tout cela, on sait qu’on ne peut plus appliquer bêtement les résultats de WoSCoP ou de 4S, CARE, LIPID, à un patient français.
Ce patient est-il en surpoids ou obèse ?
Diabétique ou non ?
Hypertendu ? Traité ou non ?
Fumeur, ancien fumeur ou non fumeur ?
Quel est son âge ? Son âge correspond-il à l’âge moyen de l’essai cité ?
Quel est son sexe ? Les femmes ont été sous-évaluées dans les essais sur les statines et elles ont un Risque CV inférieur à l’homme.

Ensuite, de quelle statine parle t-on ?
Car les statines ne sont pas toutes égales.
Prenez la cérivastatine ou la simvastatine 80 mg.
Et de quelle dose parle t-on ?
De la dose appliquée dans l’essai ou de la dose usuelle ?

La statine a t-elle une AMM en prévention secondaire ?
Crestor° et Tahor° n’ont pas d’AMM. Fiche BUM
Alors que le Crestor° a réussi (avec quelles complicités ?) à obtenir une AMM sur la base de l’étude JUPITER. the Rosuvastatin-JUPITER Controversy
(Voir aussi mon article sur le scandale du Crestor°)

Ou prenons l’ézétimibe, autre molécule très prescrite et qui n’a jamais fait ses preuves. Pas d’étude de morbimortalité à ce jour pour l’ézétimibe.


Alors, avant de parler " cholestérol" ou "essai clinique", assurons-nous que nous avons tous les connaissances nécessaires pour aborder de manière satisfaisante cet enjeu de santé publique et cette surmédicalisation à base de "statines", surtout avec le scandale du Crestor° et de l'ézétimibe.


Sources :
Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug–Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efficacious than Others

Livre de Ben GOLDACRE "Bad Pharma"