Cholestérol : recommandations 2001 biaisées

L'excellent livre de John ABRAMSON explique pourquoi les recommandations 2001 sont fausses et les conséquences désastreuses qu'elles ont eu sur la planète.

En 2001, les "experts" du NCEP (National Cholesterol Education Program) ont médiatisé des recommandations destinées à guider les médecins dans leur lutte contre les maladies cardiovasculaires (MCV). Ces recommandations ont réussi leur but, en augmentant le nombre d’Américains sous statines.

Ces recommandations demandent une mesure des lipides (cholestérol et triglycérides) tous les 5 ans.

Ensuite on identifie les facteurs majeurs de risques : tabagisme, hypertension, HDL bas (moins de 0,4 g/L), antécédents familiaux de maladies coronaires et âge avancé (plus de 45 ans pour les hommes et 55 ans pour les femmes). Pour les personnes avec plusieurs facteurs de risques, la probabilité de développer une maladie CV dans les 10 ans est alors calculée avec un « score de risque », développé à partir des résultats de l’étude Framingham Heart Study.
Si le risque de développer une MCV dans les 10 ans est 10% ou plus, et que le taux de LDL reste à 1,3 g/L ou plus* après une période d’exercices et de régime, les nouvelles recommandations demandent un traitement avec les statines pour prévenir le risque de MCV.

* Plus de la moitié des Américains (adultes âgés de plus de 35 ans) a un taux de  LDL supérieur ou égal à 1,3 g/L

Ces recommandations causèrent une excitation sans précédent. Le Dr Claude LENFANT, le directeur du NHLBI (National Heart, Lung and Blood Institute), le NCEP se trouvant sous les auspices du NHLBI, déclara au New York Times que si les nouvelles recommandations étaient suivies, les MCV « ne seraient plus le tueur N°1 » aux USA. Avec un enthousiasme encore plus grand, le Dr Scott M. GRUNDY déclara : « Les statines sont des médicaments formidables… Alors que certains disent qu’on ne peut pas mettre autant de personnes sous médicaments, il faut comparer cela à l’énorme ravage causé par les MCV. »

Les nouvelles recommandations ont été rédigées par un collège de 14 experts et approuvées par des représentants de 22 sociétés médicales, incluant l’American College of Cardiology et l’American Medical Association. Les recommandations font des conseils spécifiques pour les hommes, les femmes et les personnes de plus de 65 ans qui n’ont jamais eu de MCV (prévention primaire) et pour celles qui en ont déjà eu (prévention secondaire). Un résumé de 11 pages du rapport complet fut publié le 26 mai 2001, dans le JAMA (Journal of American Medical Association). La quasi-totalité des cardiologues et des médecins sont familiers avec ses recommandations. Mais peu d’entre eux ont lu le rapport rébarbatif de 284 pages du collège d’experts du NCEP, disponible sur internet. La plupart des médecins se sont probablement dit que cela n’était pas nécessaire. Le résumé assure à ses lecteurs que tout le document  « basé sur les preuves  et fourni un argumentaire scientifique pour les recommandations contenues dans le résumé ».

Les recommandations mises à jour s’appuient fortement sur 5 grands essais cliniques de la prévention des MCV qui sont disponibles depuis la version précédente de 1993. Le résumé publié dans le JAMA est clair à propos de l’approche principale pour la prévention des MCV : après une brève discussion sur les changements apportés dans les nouvelles recommandations et sur les nouvelles méthodes de calcul du risque individuel, la plus grande partie des recommandations vise le LDL comme « la première cible de la thérapie ». Largement  à cause de ces recommandations, le contrôle du cholestérol est devenu la préoccupation principale de la prévention aux USA.

Les médecins ne sont pas obligés de suivre les recommandations à la lettre mais la plupart le font pour plusieurs raisons : ils veulent pratiquer la meilleure médecine possible, ils veulent que leur décision médicale soit en accord avec les standards de la communauté et ils savent que s’ils ne suivent pas les recommandations, ils ont un plus grand risque d’être poursuivi si quelque chose tournait mal. Pour ces raisons, ainsi qu’avec l’énorme publicité qui entoure cette notion de cholestérol, le guide mis à jour joue un rôle plus grand qu’aucune recommandation ne l’avait fait auparavant dans la façon dont les médecins et les patients vont considérer ce qui est prioritaire pour la santé.

Mais une analyse attentive du rapport complet du NCEP, ainsi que des essais cliniques qui appuient ses recommandations, révèle une image bien différente de ce qui est présenté dans le résumé. Plutôt que de présenter une interprétation équilibrée des résultats scientifiques, l’intention du rapport semble être de permettre une plus grande utilisation des statines et présente même de manière inexacte certaines données de l’article originel*. Et plutôt que de promouvoir une approche équilibrée dans la prévention des maladies CV et de la santé en général, les recommandations semblent vouloir focaliser l’attention des médecins sur la baisse du LDL.

* Le rapport complet indique de manière erronée que la réduction de la mortalité toutes causes dans l’étude WOSCOPS a atteint la significativité statistique (table II.7-1, page II-31). De même, la réduction de la mortalité cardiaque dans l’étude CARE est rapportée comme significative (table II.8-2, page II-39) alors qu’elle ne l’est pas.

La piste du cholestérol

Le lien entre un cholestérol élevé et un risque accru de MCV fut identifié initialement par des chercheurs de la Framingham Heart Study. Commencée en 1948, cette étude enrôla 5000 résidents de Framingham, Massuchusetts, avec le but d’identifier les facteurs qui contribuent aux MC. En 1957, l’étude rapporta qu’un haut cholestérol est associé aux risques de MC. Les effets différents du HDL et du LDL furent décrits en 1977.
Le cholestérol est une substance cireuse, à caractère lipophile et qui est présente dans le sang au sein de transporteurs. La différence entre le « bon » transporteur HDL et le « mauvais » transporteur LDL est due à des protéines différentes. Il n’y a qu’un seule formule de cholestérol sur Terre.
Voir mon article sur le cholestérol, pour l'association FORMINDEP.

Selon la théorie actuelle, la maladie coronaire se développe lorsqu’une ou plusieurs artères qui alimentent le cœur se bouchent, privant les cellules musculaires de l’oxygène et des nutriments nécessaires à son fonctionnement. Le processus commencerait lorsque le transporteur LDL circulant dans le sang franchit la paroi d’une artère coronaire (ce qui est impossible sans une dysfonction endothéliale). Cela déclenche alors une réaction inflammatoire qui rassemble des globules blancs et d’autres matériaux (fibrine, collagène, calcium, cellules musculaires lisses) à l’intérieur de la paroi vasculaire, ce qui forme une plaque d’athérosclérose.

Le transporteur HDL, d’autre part, semble expulser le cholestérol en excès dans les cellules artérielles, comme un éboueur, pour le transporter vers le foie. Mais il a de nombreuses autres fonctions, bien plus importantes.

La construction de plaques dans la paroi artérielle est un processus lent, qui prend des années. Habituellement, il n’y a pas de symptômes jusqu’à ce que le diamètre interne d’une artère coronaire se rétrécisse (sténose) d’au moins 60%. Alors, comme un tuyau d’arrosage sur lequel on marche, la capacité de l’artère partiellement bloquée a apporté du sang au cœur est compromise. Quand l’apport sanguin à une partie du cœur est inadéquate pour répondre à la demande métabolique (pendant un exercice ou une émotion intense, par exemple), les patients sentent une crampe, comme une douleur compressive dans le côté gauche de la poitrine, appelée angine (ou angor). Quand l’artère coronaire est complètement bloquée (par la plaque ou un caillot) et qu’il n’y a plus de sang apporté à un territoire cardiaque, les cellules musculaires meurent. C’est ce qu’on appelle une attaque cardiaque (ou infarctus du myocarde ou Syndrome Coronaire Aigu).

Cependant, la plupart des infarctus ne sont pas déclenchés par un accroissement progressif d’une plaque d’athérome. Le scénario le plus fréquent est qu’une petite partie de la plaque, pour des raisons mal définies, se fracture ou s’érode en surface. Cela cause l’adhésion des plaquettes sanguines et la formation d’un caillot sanguin (thrombus), au niveau de la plaque. Sans avertissement, la formation d’un thrombus peut rapidement et complètement obstruer le flot sanguin à travers l’artère coronaire, causant une attaque cardiaque.
(L’aspirine diminue le risque d’attaque cardiaque en abaissant la réactivité plaquettaire, ce qui rend moins probable la formation d’un tel caillot).

Abaisser le cholestérol total et LDL par la médication, nous dit la théorie, diminue le risque de maladie cardiaque en diminuant la formation de plaques d’athérosclérose. Pendant les années 60 à 80, la classe de médicaments appelés « fibrates » fut utilisée pour baisser le cholestérol (bien que personne ne connaissait leur mécanisme d’action) et abaisser le risque d’attaque cardiaque. Mais après plusieurs années d’utilisation, comme l’a montré une étude réalisée par l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé), le clofibrate augmentait le risque de mortalité totale de 47%. (La moitié de cet excès de mortalité était attribué aux cancers). De même, une étude faite par l’Institut National de Santé Publique de l’université d’Helsinki (Finlande) montra que la mortalité parmi les gens prenant un autre fibrate (le gemfibrozil) pendant 8,5 ans était augmentée de 21% par rapport au groupe placebo.

L’ère actuelle de traitement visant à baisser le LDL commença en 1987, avec l’introduction des premières statines. La plupart du cholestérol dans notre corps ne vient pas de notre alimentation mais est fabriquée par le foie (70 à 80% environ). Les statines sont utilisées pour leur inhibition de la première étape dans la synthèse des différentes molécules intermédiaires menant au cholestérol. Cela diminue effectivement la quantité de cholestérol total et de LDL circulant dans le sang. La première statine fut la lovastatine (disponible en tant que générique, elle coûte beaucoup moins cher que les statines récentes et de marque). Les meilleures ventes de statines en 2003 furent l’atorvastatine (Lipitor aux USA, TAHOR° en France), la pravastatine (Pravachol aux USA) et la simvastatine (Zocor). La dernière statine (rosuvastatine) entra sur le marché américain en août 2003.

Pourquoi s’intéresser autant au cholestérol ?

Il est important de garder à l’esprit que le cholestérol n’est pas en soi un risque pour la santé. En fait, le cholestérol est vital pour de nombreuses fonctions essentielles. Par exemple, le cholestérol est l’une des molécules organique les plus communes dans le cerveau, au niveau des synapses. (Cela pourrait offrir une piste pouvant expliquer pourquoi les statines ont un effet  négatif, faible mais significatif, sur les fonctions cognitives). 
C’est aussi un précurseur essentiel de certaines hormones (stéroïdes, minéralocorticoïdes et glucocorticoïdes), comme les hormones de stress, les hormones régulant la glycémie ou l’équilibre hydrique et les hormones sexuelles.
(Une étude française qui a observé» les problèmes sexuels associés avec une thérapie abaissant le cholestérol a trouvé que les statines augmentent les dysfonctions sexuelles d’environ 50% chez les hommes * alors que d’autres études n’ont rien trouvé). 
Le cholestérol est aussi nécessaire pour la transmission de signaux d’une cellule nerveuse à une autre (synapse) et est un composant vital de chacune de nos membranes cellulaires.

* Bruckert E, Giral P, Heshmati HM, Turpin G. Men treated with hypolipidaemic drugs complain more frequently of erectile dysfunction. J Clin Pharm Ther. 1996 Apr;21(2):89-94. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8809645

Le rôle essentiel que joue le cholestérol est vite oublié quand on lit les recommandations pour la gestion du cholestérol et lorsqu’on est pris dans la frénésie de l’abaissement du cholestérol. Le but réel du soin médical est, après tout, d’améliorer la santé globale, c'est-à-dire de diminuer le risque de maladie cardiaque, de toutes maladies sérieuses et de mort prématurée quelqu’en soit la cause, et non pas simplement d’abaisser le niveau de LDL sanguin (qui est un critère de substitution).

Alors que la majeure partie de ce que l’on sait à propos de la relation entre cholestérol et MC vient de l’étude de Framingham (la mère de toutes les études sur le cholestérol), certaines de ses conclusions pourraient bien être surprenantes, surtout pour les médecins.
Un article publié dans les Archives of Internal Medicine en 1993 et analysant les données de Framingham a montré qu’un niveau élevé de cholestérol total était associé significativement avec un risque accru de MC seulement jusqu’à l’âge de 60 ans. Cette corrélation ne se retrouve pas après un âge de 70 ans. Encore plus important, l’article montrait qu’un taux élevé de cholestérol total est associé à une augmentation de la mortalité toutes causes jusqu’à 47 ans, et pas après.  
Et un autre résultat alarmant de cette étude est que le risque de mortalité autre que cardiaque augmente significativement avec un taux de cholestérol plus bas pour les hommes et les femmes qui ont  atteint l’âge de 50 ans.
 (Les auteurs ont rejeté cette découverte par l’explication qu’un cholestérol bas se trouve chez des patients atteints d’une maladie non diagnostiquée. C’est ce qu’on appelle une explication « post hoc » et cela n’a aucune valeur scientifique  autre qu’hypothétique. On ne ne peut pas réfuter des données réelles sur la base biaisée d’a priori et d’explications venant après l’étude).

D’autres données venant de Framingham et publiée en 1999 montre que l’activité physique, contrairement à la cholestérolémie, est fortement corrélée avec la mortalité toutes causes : les personnes (hommes et femmes) du tiers le plus actif avaient 40% de réduction de mortalité comparés au tiers le moins actif.

Alors pourquoi l’attention collective est focalisée étroitement sur le LDL comme étant la stratégie de prévention la plus importante alors que les preuves montrent que cela joue un rôle relativement limité dans notre santé globale ?
Une partie de la réponse vient de l’implication intellectuelle des "experts" dans la contribution du cholestérol aux MC, ces experts ayant dédié leur carrière à la compréhension de cette relation. Une autre part de la réponse peut venir des liens d’intérêt : 8 des 14 experts qui ont écrit les recommandations avaient des relations financières avec l’industrie pharmaceutique ou les fabricants de statines.

* ATP III Update 2004: Financial Disclosure
Dr. Grundy has received honoraria from Merck, Pfizer, Sankyo, Bayer, Merck/Schering-Plough, Kos, Abbott, Bristol-Myers Squibb, and AstraZeneca; he has received research grants from Merck, Abbott, and Glaxo Smith Kline.
Dt. Bairey Merz has received lecture honoraria from Pfizer, Merck, and Kos; she has served as a consultant for Pfizer, Bayer, and EHC (Merck); she has received unrestricted institutional grants for Continuing Medical Education from Pfizer, Procter & Gamble, Novartis, Wyeth, AstraZeneca, and Bristol-Myers Squibb Medical Imaging; she has received a research grant from Merck; she has stock in Boston Scientific, IVAX, Eli Lilly, Medtronic, Johnson & Johnson, SCIPIE Insurance, ATS Medical, and Biosite.
Du. Brewer has received honoraria from AstraZeneca, Pfizer, Lipid Sciences, Merck, Merck/Schering-Plough, Fournier, Tularik, Esperion, and Novartis; he has served as a consultant for AstraZeneca, Pfizer, Lipid Sciences, Merck, Merck/Schering-Plough, Fournier, Tularik, Sankyo, and Novartis.
Dv. Clark has received honoraria for educational presentations from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, and Pfizer; he has received grant/research support from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Merck, and Pfizer.
Dw. Hunninghake has received honoraria for consulting and speakers bureau from AstraZeneca, Merck, Merck/Schering-Plough, and Pfizer, and for consulting from Kos; he has received research grants from AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Merck/Schering-Plough,
Novartis, and Pfizer.
Dx. Pasternak has served as a speaker for Pfizer, Merck, Merck/Schering-Plough, Takeda, Kos, BMS-Sanofi, and Novartis; he has served as a consultant for Merck, Merck/Schering-Plough, Sanofi, Pfizer Health Solutions, Johnson & Johnson-Merck, and AstraZeneca.
Dy. Smith has received institutional research support from Merck; he has stock in Medtronic and Johnson & Johnson.
Dz. Stone has received honoraria for educational lectures from Abbott, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Kos, Merck, Merck/Schering-Plough, Novartis, Pfizer, Reliant, and Sankyo; he has served as a consultant for Abbott, Merck, Merck/Schering-Plough, Pfizer, and Reliant.

Et curieusement, alors que les recommandations proposent de réduire l’apport en graisses saturées et en cholestérol, les mots “œufs”, “bœuf” ou “produits laitiers” n’apparaissent nul part dans le résumé, alors que la réduction des graisses animales fait partie intégrante des modifications thérapeutique de style de vie suggérées dans les recommandations. Selon le CSPI (Center for Science in the Public Interest), plusieurs des auteurs et des relecteurs experts du rapport avaient, ou ont eu, des liens financiers avec les organisations suivantes : American Egg Board (lobby des œufs), National Cattlemen’s Association (lobby des bovins) et National Diairy Promotion and Research Board (lobby des produits laitiers). Au contraire, l’accroissement de l’apport en fibres est mentionné 5 fois dans le rapport. Certains des relecteurs et l’un des auteurs ont réalisé des recherches financées par Procter and Gamble, un fabricant du Metamucil (poudre faite à partir de fibres végétales de psyllium).

L’industrie pharmaceutique a beaucoup à gagner de recommandations qui sont orientées vers la consommation de médicaments. Si ces recommandations sont suivies, les ventes de statines peuvent s’accroitre d’au moins 20 à 30 milliards par an, sans compter le prix des consultations et des tests sanguins. Bien sûr, un lien financier ne signifie pas nécessairement que le rapport est biaisé par l’influence de l’industrie. Une comparaison des données et des recommandations présentées dans le rapport avec les meilleures données disponibles sera davantage parlante.

Prévention primaire chez les hommes de moins de 65 ans

Deux des 5 études majeures présentées dans les recommandations ont testé l’efficacité des statines dans la prévention primaire des MC. L’une était l’étude WoSCoP (West of Scotland Coronary Prevention), publiée dans le New England Journal of Medicine en 1995. L’ouest de l’écosse a  l’un des plus hauts taux de mortalité cardiaque au monde et les 6600 hommes inclus dans l’étude était particulièrement à haut risque : leur LDL était à 1,92 g/L, 44% d’entre eux fumaient et bien que les hommes avec une histoire d’attaque cardiaque étaient exclus de l’étude, environ 20% avaient des symptômes d’artères bloquées, comme une angine ou une douleur à la jambe lors d’un effort (20% étaient donc en prévention secondaire).
Les hommes furent assignés aléatoirement pour recevoir de la pravastatine (40 mg par jour) ou un placebo. Après environ 5 ans, les hommes prenant la pravastatine avaient 31% d’attaques cardiaques en moins (significatif) et 22% de mortalité en moins (Non Significatif) que le groupe placebo.
Plus parlant que ces grands chiffres de réduction relative du risque, prenons le nombre d’événements cardiaques (attaques cardiaques non fatales ou morts cardiaques) évités dans cette population (population sélectionnée pour montrer le médicament sous son jour le plus favorable). On obtient alors un chiffre moins impressionnant : 100 hommes de cette étude doivent prendre la pravastatine pendant 2 ans pour prévenir une seule attaque cardiaque. *

* Les hommes prenant la pravastatine ont eu 1,1 attaque cardiaque par an, alors que les hommes du groupe placebo en ont eu 1,6. La réduction absolue est donc de 0,5 par an. La réduction relative est de 31%. (0,5 divisé par 1,6).

Le coût pour traiter 100 personnes pendant 2 ans (pravastatine, 40 mg par jour) était de 336 000 dollars (aux USA, en 2001) juste pour le médicament. Pour prévenir une mort cardiaque, 100 hommes de l’étude WOSCOP auraient du prendre la pravastatine pendant 5 ans et demi.

Bien sûr, pour sa pratique, un médecin voudrait protéger ses patients à haut risque d’une attaque cardiaque et pourrait recommander de prendre une statine. En même temps, il est important de se rappeler que même parmi les patients à haut risque (hommes écossais, fumeurs, d’âge moyen), 99 patients pour 100 prendraient la pravastatine sans éviter un seul événement cardiaque, statistiquement. Le problème est que le médecin ne sait pas à l’avance qui sera cet homme sur 100, la protection apportée par la statine étant importante pour lui seul.

Et il faut également se rappeler que les patients d’un médecin ne sont pas triés sur le volet comme lors d’une étude, qu’ils ne sont pas écossais, fumeurs, et que parfois ce ne sont pas des hommes. Le bénéfice réel pour un patient réel est donc moindre, comparé aux chiffres « miraculeux » apportés par les essais cliniques sponsorisés par les laboratoires pharmaceutiques.
Voilà pourquoi il faut lire les essais cliniques avec un esprit critique.

Contrastant avec les hommes à haut risque de l’étude WOSCOPS, une autre étude a inclus des personnes avec un risque modérément élevé de développer une maladie cardiaque. Il s’agit de l'étude AFCAPS/TexCAPS (pour Air Force / Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study). Les chercheurs ont recruté 6600 personnes d’âge moyen (ou plus âgé) en bonne santé mais avec un LDL un peu élevé (1,5 g/L) et un HDL en dessous de la moyenne (0,36 g/L pour les hommes et 0,4 g/L pour les femmes). Ils ont été réparti entre le groupe lovastatine et le groupe placebo pour 5 ans. L’étude a alors comparé la fréquence de plusieurs événements dans les 2 groupes : prévalence de maladie coronaire, n’importe quelle maladie sérieuse, mortalité cardiaque et mortalité toutes causes. Le rapport résume les résultats « AFCAPS/TexCAPS est important car il montre que la baisse du cholestérol chez des personnes avec un LDL limite produit une grande réduction du risque relatif » (paragraphe g, page II-32).

Si l’on veut… Le rapport oublie de spécifier le risque relatif concerné par cette réduction. Le risque relatif de développer une maladie coronaire était significativement plus bas (de 37%) parmi ceux prenant la statine, comparé au groupe placebo. Mais le rapport oublie de rapporter une importante mesure de l’impact du traitement avec une statine, un résultat publié dans l’article original de JAMA en 1998. Le risque de développer n’importe quelle maladie sérieuse (causant hospitalisation ou mort) était IDENTIQUE dans le groupe lovastatine ou le groupe placebo.

Autre « erreur » : le rapport indique que "les effets de la statine sur la mortalité totale n’étaient pas concluants". Pas vraiment. On peut tirer une conclusion définitive : dans cette étude de 5 ans impliquant 6600 personnes avec un taux modéré de LDL, le traitement avec la statine n’a pas diminué la mortalité totale.
Le rapport dissimule donc la vérité objective.

En fait, un peu plus de personnes sous statine sont mortes (80) que celles sous placebo (77), et la mortalité non cardiaque fut de 52 (placebo) contre 63 (statines). Même si un résultat n’est pas significatif, il ne faut jamais glisser sous le tapis les statistiques réelles de la mortalité, une donnée objective et infalsifiable, quelque soient les biais, les a priori et les intérêts financiers en jeu. En n’oubliant pas qu’une étude sélectionne les personnes de manière à favoriser l’impact du médicament et à diminuer les effets secondaires, un tel résultat ne doit pas être caché par sa non-significativité statistique.
Hors essai, une telle tendance peut mettre en péril des milliers de vies humaines.

Oublions pour le moment le fait que la lovastatine n’a pas eu d’effet statistique sur la mortalité totale. La « grande réduction du risque relatif » cité dans le rapport se traduit en chiffres beaucoup moins impressionnant en réduction du risque absolu. Cent personnes de cette étude doivent être traitées pendant 2 ans et demi pour prévenir un seul événement cardiovasculaire (en supposant que les 99 autres ne retirent aucun effet secondaire néfaste pendant cette période).
Pour prévenir une seule mort cardiovasculaire, 100 personnes de cette étude devraient être traitées pendant 25 ans. La mortalité cardiaque dans AFCAPS/TexCAPS était de 1,4 pour 1000 par an dans le groupe placebo, comparé avec un taux de 1 pour 1000 dans le groupe statine, soit une réduction de 0,4 pour 1000 ou bien 0,04 pour 100, avec la population sélectionnée de cette étude.
Dans la population réelle, le bénéfice serait encore moindre et le nombre de personnes à traiter bien plus grand. Voilà un indice de plus de l'inefficacité des statines.

Les recommandations mises à jour en 2001 s’appuyèrent grandement sur l’étude AFCAPS/TexCAPS pour développer la stratégie de calcul du risque en 2 étapes que les médecins utilisent maintenant pour déterminer quels patients devraient prendre des statines. Un coup d’œil à la façon dont les critères s’appliquent actuellement aux hommes de cette étude révèle un résultat paradoxal : 85% de ces hommes sont dans la catégorie de risques pour laquelle le rapport dit que « L’utilisation de médicaments abaissant le LDL à ce niveau de risque réduirait le risque de maladies cardiaques et serait efficace au niveau du coût » (page 2489 du résumé).

Oubliant le manque de bénéfices pour la santé globale de ceux recevant la statine dans AFCAPS/TexCAPS, le résumé se contredit lui-même en concluant que « le coût supplémentaire par année de vie gagné serait de plus de 100 000$ pour la cohorte AFCAPS/TexCAPS » (page II-59) et que c’est trop cher pour justifier un traitement par statine. Entre d’autres termes, si on fait le calcul, le rapport recommande des statines pour tout ceux qui ont un profil  similaire à 85% des hommes de la cohorte AFCAPS/TexCAPS.
Mais le rapport dit alors que le coût serait prohibitif. Et sans tenir compte de cette contradiction, c’est un non-sens de se demander combien une année de vie gagné dans cette étude coûterait, puisque la mortalité totale n’était pas abaissée (et était même avec une tendance, non significative mais réelle, à la hausse, puisque 80 personnes sont mortes sous statine au lieu de 77 sous placebo). Où sont les bénéficiaires dont parle le rapport ? Pourquoi autant de contradictions ?

Ces 2 études montrent que les hommes des cohortes sélectionnées (venant d’un pays à forte mortalité cardiaque, fumeurs et d’âge moyen), qui n’ont pas de maladies cardiaques mais qui ont un LDL élevé pourrait tirer un petit bénéfice de la prise d’une statine, mais pas autant que l’appellation « médicaments miraculeux » laissait entendre. Le cas de la prescription des statines chez des hommes avec seulement  une élévation modérée de la cholestérolémie est donc beaucoup moins convaincant. Il est temps d'abandonner le dogme et de regarder la réalité en face.

La prévention primaire pour des femmes de moins de 65 ans

Les recommandations 2001 sont claires : « Dans les essais cliniques, les statines réduisent le risque de maladies cardiaques chez les femmes, avec ou sans maladie cardiaque."
Le rapport complet du NCEP cite 7 références pour appuyer cette affirmation (table II.2-3). Le résumé du rapport dit que les femmes doivent être traitées comme des hommes. (Page 2494).

Les études citées sont : 4S, CARE, AFCAPS, LIPID, POSCH, PLAC1, CCAIT

• 4S (1994) : 19% de femmes (827 femmes) avec angor ou histoire d’infarctus aigu (prévention secondaire), 17 morts cardiaques = 2,05% (placebo) contre 13 morts cardiaques = 1,57% (statine) soit une réduction de 0,48% en 6 ans (page 1386 de l’étude 4S, publiée en 1994 dans The Lancet)
• CARE (1996) : 14% de femmes, en prévention secondaire, étude qui ne donne pas de détails spécifiques pour la population féminine (données cachées)
• AFCAPS (1998) : 15% de femmes, mortalité inchangée ; il y a eu 20 événements cardiaques majeurs dans l’étude : 7 sous statines et 13 sous placebo, ce qui est non significatif vu le peu de puissance statistique dû au faible nombre d’événements). Seule étude en prévention primaire.
• LIPID (1998) : 17% de femmes, prévention secondaire
• POSCH (91% d’hommes, post-infarctus),  
• PLAC1 (étude angiographique, prévention secondaire),  
• CCAIT (62 femmes, étude angiographique de 16 semaines)

Aucune des références citées ne donnent de preuves significatives appuyant l’affirmation que l’utilisation des statines réduit le risque de MC chez les femmes sans MC existante (c’est à dire en prévention primaire).

Notons qu’un article de 2003 concluait que les statines ne bénéficient pas aux femmes (analyse de 10990 femmes, soit 28% des essais en prévention primaire)( “Do Statins have a Role in Primary Prevention?” Therapeutics Letter Issue 48 / Apr -Jun 2003)

Une “review” spécifiquement dédiée aux femmes est parue en 2004 (Judith M. E. Walsh, MD,MPH; Michael Pignone, MD, MPH, « Drug Treatment of Hyperlipidemia inWomen », Scientific Review and Clinical Applications; May 12, 2004). Sa conclusion est paradoxale : la mortalité totale en prévention primaire serait un peu abaissée, RR o.95 (0,62 – 1,46) mais pas la mortalité totale en prévention secondaire, ni la mortalité cardiaque 1,07 (0,47 - 2,40) (page 2247 de l’article)

Pour le rapport 2001, il est difficile de croire que les seules preuves provenant d’essais cliniques randomisés qui concernent la prévention secondaire consistent en 20 épisodes de maladies cardiaques de l’étude AFCAPS. Cela parait extrêmement léger pour mettre des millions de femmes sous statines. Le rapport ne cache pas vraiment que cette recommandation est basée sur une extrapolation des résultats des hommes, appliqués aux femmes (page 2494 du résumé). Une telle extrapolation dans un rapport officiel est un travestissement de la médecine basée sur les preuves (« evidence-based medicine » ou EBM).
Quand la femme sera-t-elle un être à part entière en cardiologie ?

Prévention primaire pour les personnes âgées de plus de 65 ans

Le rapport 2001 est enthousiaste sur les perspectives de réduire les MC chez les personnes âgées (de 65 ans et plus) qui n’ont pas encore développé de MC. Pour ce groupe spécifique, le rapport complet déclare que les essais cliniques ont montré l’efficacité d’un traitement aux statines pour réduire les maladies cardiaques (voir table II.2-3).
Ce tableau cite 9 références pour appuyer cette affirmation :

En examinant chaque référence, on retrouve la même chose que pour les femmes : seule l’étude AFCAPS concerne la prévention primaire chez les personnes âgées, et même dans cette étude seulement 21% des personnes incluses avaient atteint l’âge de 65 ans, et la réduction du risque de maladie cardiaque n’était pas significative (différence de 0,3 pour 1000 par an – Table 3 – Efficacy End Points).

Parmi les autres études, 6 sont des études de prévention secondaire et 2 sont de "prévention primaire", dont une qui n’inclue pas des patients âgés de plus de 64 ans et l’autre qui date de 1978, avant que les statines n’existent, et qui inclue des patients dont l’âge moyen est 51 ans. 

Ce rapport n’avait donc aucune étude pour appuyer ses dires sur les meilleures preuves scientifiques disponibles en 2001. Ce rapport a trompé tout le monde.

Les recommandations utilisaient aussi sur des études épidémiologiques en citant des phrases de manière ambigüe : «La relation entre cholestérolémie et risque de MC au cours de la vie a été évalué dans l’étude Framingham. » Et plus loin : « Même l’âge de 70 ans atteint, le risque de développer une MC reste élevé. » Mettre ces 2 phrase en juxtaposition montre que le texte essais d’entraîner le lecteur vers de mauvaises conclusions.

Bien sûr que le risque de développer une MC est élevé après l’âge de 70 ans. Finalement, le cœur finit par lâcher même chez des personnes assez chanceuses pour avoir atteint cet âge vénérable et en bonne santé par ailleurs. Et il est vrai que l’étude Framingham examina la relation entre une cholestérolémie élevée et le risque de MC à différents âges. Mais les données montrent exactement l’inverse de ce que le rapport sous-entend : la cholestérolémie n’est pas associée à la mortalité cardiaque après l’âge de 60 ans. 
A ce propos, les auteurs de l’article basé sur les données de Framingham avertissent : « Les médecins doivent bien réfléchir avant de commencer un traitement anti-cholestérol chez les hommes et les femmes de plus de 65 ans. Seuls des essais cliniques randomisés chez des personnes âgées pourrait conclure sur l’efficacité et le coût d’une intervention destinée à abaisser les lipides pour réduire la morbi-mortalité dans cette sous-population.»

Au moment du rapport 2001, de telles études n’existaient pas. Au contraire, une étude* publiée dans les Archives of Internal Medicine en1999 et référencée dans le rapport montrait que «  Aucun paramètre lipidique (CT, HDLc, LDLc ou TG) n’est associé avec le risque d’infarctus du myocarde dans cette population âgée de 65 ans et plus. » En d’autres mots, il n’y a pas d’augmentation du risque de maladie cardiaque associé avec un cholestérol élevé une fois que l’âge de 65 ans est atteint.

*  Bruce M. Psaty, MD, PhD; Curt D. Furberg, MD, PhD; Lewis H. Kuller, MD, DrPH; Diane E. Bild, MD, MPH; Pentti M. Rautaharju, MD, PhD; Joseph F. Polak, MD, MPH; Edwin Bovill, MD; John S. Gottdiener, MD ; « Traditional Risk Factors and Subclinical Disease Measures as Predictors of First Myocardial Infarction in Older Adults -The Cardiovascular Health Study”; Arch Intern Med. 1999;159(12):1339-1347

Le rapport se base sur 2 éléments pour affirmer que les statines apparaissent comme efficaces dans la prévention primaire chez les personnes de 65 ans et plus.

• Le premier est que les statines réduisent le risque de MC chez les personnes âgées « d’approximativement un tiers ». 

Le problème est qu’il ne cite aucune étude pouvant étayer cette affirmation fantaisiste. L’EBM en prend encore un coup.

• La deuxième affirmation est que les personnes âgées, le risque de MC augmente avec les niveaux de cholestérol élevés. Sauf que l’article cité * dans le rapport n’examine pas cette relation.

*  Donald M. Lloyd-Jones, MD, ScM; Peter W. F. Wilson, MD; Martin G. Larson, ScD; Eric Leip, MS; Alexa Beiser, PhD; Ralph B. D'Agostino, PhD; James I. Cleeman, MD; Daniel Levy, MD ;”Lifetime Risk of Coronary Heart Disease by Cholesterol Levels at Selected Ages” ; Arch Intern Med. 2003;163(16):1966-1972. http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=215943

En 2002 l’étude PROSPER fut publiée et montra l’impact des statines dans une population âgée. On put alors constater alors à quel point les estimations du rapport étaient démesurées et non basées sur la meilleure science disponible.

Prévention secondaire chez les hommes

Clairement, la population avec le plus grand risque d’attaque cardiaque est celle qui a déjà eu une MC. C’est la situation dans laquelle les statines devraient être les plus efficaces (en prévention secondaire). Les résultats de 3 grands essais randomisés étaient inclus dans les recommandations 2001 : l’étude 4S (simvastatine), et les études sur la pravastatine : CARE et LIPID. Les différences entre ces études reposent sur les niveaux moyens de LDL des personnes inclues.

Dans les études 4S et LIPID, les niveaux de LDL étaient de 1,88 g/L et 1,5 g/L respectivement.

Notons que l’étude 4S est unique à ce jour. C’est l’une des plus anciennes et c’est la seule qui a eu des résultats aussi "miraculeux", qu’on ne retrouva jamais par la suite dans aucune autre étude. Comme le souligne le rapport de l’HAS de 2010, plus une étude est ancienne, plus ses résultats sont en faveur du médicament (RR élevée) et moins l’étude est fiable. Les essais publiés avant 1995 ont le plus fiable niveau de preuve.  (Page 64du rapport « Efficacité et efficience des hypolipémiants : une analysecentrée sur les statines »)

Dans ces 2 études, le traitement par statines réduisit le risque de récidive d’attaque cardiaque, le risque de mortalité cardiaque (4S de 3,2% et LIPID de 1,9%) et la mortalité toutes causes (4S de 3,3% et LIPID de 3,1%).

Dans l’étude CARE, le LDL moyen était de 1,39 g/L (assez proche 1,4 g/L, la moyenne chez les personnes développant une MC). Les résultats ne furent pas aussi impressionnants : il y eut une réduction significative du risque de crise cardiaque (diminution de 3% du risque avec le critère combiné) mais pas de réduction significative de la mortalité cardiaque ou de la mortalité totale.

Combien faut-il traiter de patients par an pour obtenir ces résultats ?
Dans les études LIPID et CARE, la réduction du critère combiné fut de 0,6% par an. Cela signifie qu’il faut traiter 166 personnes pour prévenir un seul événement cardiaque dans la population des ces études.
Mais un patient réel, hors sélection drastique de ces essais cliniques, trouvera un bénéfice encore moindre à prendre une statine. La réalité des chiffres est loin de l’emballage médiatique omniprésent.

Prévention secondaire chez les femmes

Le rapport 2001 se réfère à 3 études majeures en prévention secondaire pour soutenir l’affirmation que les statines réduisent le risque de récidive cardiaque chez les femmes.

L’étude 4S montre que le risque de récidive est abaissé mais pas le risque de mortalité cardiaque. De plus, la mortalité toutes causes était en réalité 12% PLUS GRANDE chez les femmes sous statines comparées aux femmes du groupe placebo (valeur non significative mais à ne pas glisser sous le tapis quand il s’agit d’une valeur objective et non manipulable).

L’étude CARE montra également que les statines réduisent le risque de récidive cardiaque mais PAS le risque de mortalité cardiaque chez les femmes, ni le risque de mortalité toutes causes.

L’étude LIPID échoua à montrer une réduction dans le risque de récidive et ne présenta aucune données de mortalité chez les femmes. On peut conclure que, dans un contexte de médiatisation exacerbée, ne pas montrer de données signifie que ces données ne sont pas favorables à la l’hypothèse des chercheurs ou au sponsor.

On peut donc conclure qu’on a des médicaments, décrits comme « miraculeux », mais qui ne sauvent pas de vies chez les femmes.

Les recommandations sont testées (et échouent misérablement)

Il aurait été intéressant de tester les recommandations 2001 contre les anciens standards de soin pour voir quel serait le bénéfice d’augmenter le nombre d’Américains prenant des statines. Bien sûr, cela ne serait pas pratique, car cela aurait demandé un nouvel essai clinique, long et coûteux. Et cela n’aurait pas été éthique de ne pas traiter des patients avec les meilleurs soins disponibles (même si c'est ce que font la plupart des essais commerciaux contre placebo...)

Mais par une coïncidence remarquable, les résultats d’une telle étude furent publiés dans le JAMA environ un an et demi après les recommandations 2001. L’étude ALLHAT a été conçue dans les années 1990 d’une manière qui se trouva fortuitement être un bon test des recommandations 2001.

Débutée en 1994, l’étude ALLHAT enrôla plus de 10000 patients à haut risque CV. Selon les recommandations 2001, 90% des hommes et 75% des femmes de cette étude auraient été qualifiés pour une thérapie par les statines. Les personnes inclues furent randomisées pour recevoir soit de la pravastatine ou simplement les soins habituels de leur médecin.
A la fin de l’étude, 83% du groupe "assigné à la pravastatine" en prenait toujours et 26% du groupe « soins habituels » avait commencé une thérapie par un médicament anti-cholestérol prescrite par leurs médecins. On a là un test parfait pour savoir combien de maladies cardiaques il est possible de prévenir en triplant le nombre d’Américains sous statines (car on observe que 26 x 3 = 78%, ce qui est assez proche de 83%).

Cette étude montra que tripler le nombre de personnes sous statine ne servit à rien,  ni à prévenir des crises cardiaques, ni à décroitre la mortalité totale. Il n’y a aucun bénéfice à augmenter le nombre de patients sous statines au de-là des normes médicales de 1990 : ni pour les personnes âgées, ni pour ceux avec ou sans diabète, ni pour ceux avec ou sans maladie cardiovasculaire et ni pour ceux ayant un LDL supérieur ou inférieur à 1,3 g/L. (Le seul sous-groupe ayant un bénéfice dans cette étude était le groupe des Afro-Américains qui ont eu moins d’épisodes de maladie cardiaques mais sans que cela ne modifie la mortalité.)

Ce résultat aurait du faire les gros titres de la presse. Pourtant, seul le Wall Street Journal rapporta les résultats de cette étude. A part lui, on aurait dit qu’il y avait une censure dans le reste de la presse.
Dans les journaux médicaux, les résultats de l’étude furent largement rejetés sous prétexte que le nombre de personnes sous statines dans le groupe « soins habituels » était si grand qu’on ne pouvait pas montrer de différence entre les 2 groupes. Mais c’était EXACTEMENT l’intérêt de ces résultats. Les patients à haut risque traités par les soins habituels recevaient déjà le meilleur traitement disponible dans les années 90. Et tripler le nombre de personnes sous statines, comme le recommandait le rapport 2001, ne montrait AUCUN bénéfice supplémentaire.

Le Docteur Richard C. PASTERNAK, le cardiologue qui écrivit l’éditorial accompagnant la publication d’ALLAHT dans le JAMA a écrit : »Les médecins pourraient être tentés de conclure que cette grande étude démontre que les statines ne fonctionnent pas. Cependant, il est bien connu qu’elles fonctionnent. » Voilà pour l’Evidence-Based Medecine. En réalité, le docteur Pasternak s’est trompé de conclusion. Cette étude ne montre pas que les statines ne fonctionnent pas. Elle montre qu’augmenter le nombre de personnes sous statines (hors AMM par exemple) n’apporte pas de bénéfices supplémentaires. Rappelons que le Docteur Pasternak est l’un des 14 auteurs du rapport 2001. Il déclara des liens d’intérêt avec 9 compagnies pharmaceutiques.
Comment voulez-vous qu'un expert corrompu puisse comprendre cet échec, qui met en cause les recommandations de son rapport biaisé ?

Le problème des cancers

Comme l’étude ALLAHT, l’étude “Pravastatin in Ederly Individuals at Risk of Vascular Disease » (étude PROSPER publiée dans The Lancet en 2002) reçut une faible couverture médiatique. Pas de nouvelles stupéfiantes ni de changements de paradigme. Pourtant, à sa façon, elle aurait pu modifier le paradigme en cours. L’étude testa les effets des statines chez des patients âgés de 70 à 82 ans.
Pour ceux qui n’avaient déjà une histoire de maladie cardiaque, le traitement ne réduisit pas leur risque de développer une maladie cardiaque ou un AVC. Il augmenta significativement leur risque de développer un cancer (p =0,02). Ce risque croissait pour chaque année où ces patients âgés prenaient une statine, si bien qu’à la 4^ème année de l’étude il y avait plus d’un cas supplémentaire de cancer pour 100 personnes recevant une statine chaque année.

Le rapport complet 2001 était pourtant rassurant à propos des cancers : « Il n’y a aucune preuve que les médicaments anti-cholestérol augmente le développement des cancers » (page II-44). Cependant, un article intitulé « Carcinogenicity of Lipid-Lowering Drugs » publié dans le JAMA en 1996 a été oublié. Cet article pointait le fait que les statines causent des cancers chez les animaux de laboratoire à des niveaux sanguins 3 à 4 fois supérieurs à ceux retrouvés en moyenne chez les patients sous statines. Les auteurs soulevaient la possibilité que les cancers causés par les statines pourraient mettre plusieurs années pour être détectable et qu’ils pourraient donc ne pas apparaître dans les études faites à ce jour, qui durent environ 5 ans et dont l’âge moyen des participants est inférieur à 60 ans.
Nous ne pouvons pas dire si les statines augmentent le risque de cancers sur le long terme et nous ne pouvons pas tirer de leçons d’une seule étude isolée. Ce que nous pouvons dire est que la négation d’une telle relation par les auteurs des recommandations 2001 et par les auteurs de l’étude PROSPER (financée par Bristol-Myers Squibb) suggère que le principe « D’abord ne pas nuire » semble une fois de plus avoir été oublié.

A la suite des recommandations 2001 furent également publiés 2 essais cliniques randomisés qui semblèrent supporter les cibles d’un LDL inférieur à 1 g/L, en prévention secondaire (l’étude HPS : Heart Protection Study et l’étude PROVE IT).

***** (fin de la traduction du livre de John ABRAMSON, page 146)

Mais si on regarde de plus près le financement de l’étude HPS, on s’aperçoit que les auteurs ont dissimulé leurs liens d’intérêt avec MERCK. L’article paru dans The Lancet semble émaner d’auteurs indépendants, du CTSU de l'Université d’Oxford. Ceux-ci déclarent que l’étude a été conduite et analysée indépendamment des sponsors, dont l’un est MERCK, qui produit la simvastatine. Mais un petit tour sur Internet permet de découvrir que le CTSUde  l’université d’Oxford avait un contrat de 42 millions de livres sterling avec MERCK, pour coordonner une grande étude (HPS2-THRIVE) visant à tester un médicament augmentant le « bon » transporteur HDL. Vous comprendrez aisément qu’une telle somme représente un lien d’intérêt non négligeable.

Citons Michel De Lorgeril sur son blog :

« Ma principale critique concerne l’opacité des résultats de HPS. Qui peut deviner en lisant les articles d’Oxford que l’essai HPS comportait en fait 4 groupes et un double tirage au sort ? En plus de tester une statine, HPS testait un cocktail d’antioxydants dont les effets sont controversés, certains investigateurs décrivant des effets négatifs, d’autres des effets positifs. C’est un facteur de confusion qu’il faut maîtriser.
Si on s’en tient à la statine, seuls deux groupes d’HPS permettent donc de la comparer avec le placebo. Evidemment la taille de l’échantillon est divisée par deux quand on compare la statine (sans antioxydant) au placebo (sans antioxydant), ce qui réduit considérablement la capacité de l’essai à montrer un effet significatif de la statine ; plus de 5000 patients par groupe quand même.
Si on examine HPS en termes de mortalité, on voit que la réduction du risque de décès par la statine (en incluant les patients avec antioxydants, plus de 20 000 patients) n’est que de 13%, ce qui est dérisoire sur 5 ans.
Pas besoin d’être un grand statisticien pour comprendre qu’en réduisant l’échantillon à 10 000 (incluant seulement les patients sans antioxydant), l’effet de la statine sur la mortalité n’est probablement pas significatif, et HPS prend toutes les apparences d’un essai négatif, ou au mieux douteux.
Or les investigateurs d’Oxford n’ont jamais publié (malgré mes demandes) cette comparaison simplissime de la statine contre le placebo c’est-à-dire en éliminant le facteur de confusion  « antioxydants ». Sans prétendre que « qui ne veut pas montrer a quelque chose à cacher » mais sans être assez niais pour ne pas avoir à l’esprit qu’il s’agit d’un essai commercial visant à promouvoir une statine, je reste très suspicieux [peu rassuré !] vis-à-vis d’HPS, une attitude contraire serait peu scientifique !
De même, les Editorialistes du Lancet, et les rédacteurs du Figaro, seraient plus audibles si, en même temps qu’ils rapportaient les exploits d’Oxford [certes, il faut bien remplir les colonnes du journal !], ils avaient aussi décrits les résultats d’une grande étude épidémiologique publiée dans le Journal of the American Geriatric Society (numéro d’Octobre 2011) où il est montré (sans interaction commerciale) que sur un suivi de 14 années, les sujets qui avaient un cholestérol élevé avaient un risque de cancers plus bas : une réduction du risque de cancers de 12% pour chaque mmol/L de cholestérol supplémentaire.
Ce qui suggère qu’il est prioritaire de ne pas abaisser son cholestérol pour ne pas augmenter son risque de cancers !»

L’étude PROVE IT cherchait à comparer un niveau de LDL de 1g/L (atteint avec 40 mg de pravastatine) à un niveau de LDL de 0,7 g/L (atteint avec 80 mg d’atorvastatine). Elle n’est pas vraiment concluante (“non significant reductions in the rates of death from any cause", 28 percent, P=0.07) and of death or myocardial infarction (18 percent, P=0.06)”), dès que l’on sort du piège habituel du critère combiné et subjectif utilisé dans la majorité des essais sur les statines. 

Comme le montre Michel De Lorgeril dans son livre « Cholestérol, mensonges et propagande », les recommandations actuelles sont aussi bancales et mal étayées que les recommandations 2001. Mais il faut pour cela prendre chaque étude publiée en anglais, la lire attentivement, ligne par ligne, chiffre par chiffre, et ne pas se contenter de l’abstract, souvent discordant avec les résultats de l’étude. 

Nous sommes vraiment loin de l’idéal initial de l’EBM.

Les pièges des essais cliniques - Les comprendre

 Le grand malentendu dans l'historie du cholestérol est que les leader d'opinion disent que ceux qui critiquent la théorie du cholestérol ne connaissent pas les données.
Ce qui est faux dans mon cas. J'ai basé mon analyse sur les données des essais cliniques publiés.

Voici donc quelques pistes pour comprendre pourquoi même les "meilleurs" essais (4S, LIPID, CARE) ne sont pas si utiles que ça pour des patients français.

Déjà, on peut dire en préambule que le critère de Mortalité Toutes Causes (MTC, ou Mortalité Totale) un critère très solide pour analyser une étude. Mais selon une idée reçue assez courante et qui ne tient pas, cela nécessiterait des études immenses, longues et chères. L'étude 4S a bien été faite avec ce critère de mortalité en tant que critère primaire.
Même si c'était vrai, l’industrie ne veut pas payer et prendre le risque que son médicament soit discrédité par l'étude.
Quand vous mettez 100 millions d'euros sur la table, vous voulez un résultat à coup sûr. Elle doit alors mettre une point une étude forcément gagnante.

Voilà comment procéder :

Choix du critère principal :
En prévention primaire, le critère composite de "Mortalité CV + Infarctus Non Fatal" me parait pas mal.
Un problème est que les essais utilisent souvent un critère composite basé sur des critères flous ou subjectifs, voire des décisions d’hospitalisations ou de revascularisations.

Accès aux données :
Un essai multicentrique va se dérouler dans 10 à 100 lieux différents, dans des pays différents. Les investigateurs ne peuvent pas avoir un accès direct aux données. Cela permet au sponsor (les essais sur les statines sont tous sponsorisés, et en grande partie des essais "marketing", visant l’extension d’un marché juteux) d’avoir un contrôle important des données brutes.

Choix du pays :
Le pays choisi va être un pays à fort risque, à forte Mortalité CardioVasculaire (Finlande, Ecosse, Australie, Nouvelle Zélande, USA, Irlande, ...). Or ces pays ne sont pas représentatifs de nos patients français et de leur risque bas.
Les comparaisons avec des population venant d'un autre pays sont les moins fiables.
Pourquoi ? Car les gènes peuvent être différents et le mode de vie l'est forcément.

Premier biais possible : le biais de consentement.
Il est probable que la population recrutée par un essai clinique ne soit pas équivalente à la population générale, car le simple fait d’accepter de participer à un essai clinique en dit long sur la personnalité des volontaires. Ils sont peut-être en meilleur santé que les autres malades, ou plus observants, ou avec plus de force morale ou mieux soutenus par leur entourage ou ...
Bias from requiring explicit consent from all participants in observational research

Biais de sélection :
Puis, les patients à haut risque de ces pays à haut risque vont être hyper-sélectionnés. Cette phase permet presque à coup sûr d’avoir un essai clinique positif et une AMM pour le médicament.

Run in periode :
Mais cela ne suffit pas : les patients retenus pour l’essai, qui déjà ne sont plus représentatifs du tout d’un patient français, vont être re-sélectionnés, lors d’une période de "run in". Cela permet de trier encore les fragiles, les non-observants, les bons répondeurs au médicament.

Biais sur les effets secondaires :
Pour tromper les médecins, le protocole va établir des règles extrêmes : le moindre petit incident sera utilisé pour une sortie de l’essai. Cela permet qu’il y ait presque autant d’effets secondaires dans le groupe "traitement" que dans le groupe "placebo" (ou contrôle).
Souvent même, comble de l’arnaque, on trouve même plus d’incidents dans le groupe "placebo".

Façon de présenter un résultat négatif :
Si l’essai parait montré un sur-risque (cancers, problèmes cognitifs, rhabdomyolyse, ..), il suffit de faire une fausse méta-analyse pour dire "Oh, cela devrait être dû à la chance car la M-A ne montre rien" (voir essai PROSPER : "incorporation of this finding in a meta-analysis of all pravastatin and all statin trials").

Nier ses propres résultats :
Ou alors les investigateurs peuvent dire "Bon, notre essai est négatif mais on SAIT que les statines sont efficaces, alors notre découverte n’est pas à prendre en compte" (voir essai ASPEN : "...did not confirm the benefit of therapy but do not detract from the imperative that..." )
Autre magouille dans la présentation :
On falsifie les "abstracts", qui sont peut-être la seule partie qu’un médecin pressé a le temps de lire (et auquel un citoyen lambda a accès sans payer).
Believability of relative risks and odds ratios in abstracts : cross sectional study

Privilégier la population masculine :
Autre technique : on n’inclue que des hommes (essai WoSCoP) ou alors très peu de femmes (19% dans 4S, 14% dans CARE, 17% dans LIPID) et après on claironne que le résultat s’applique aux femmes.
L’emploi des statines chez les femmes
Why Eve Is Not Adam : Prospective Follow-Up in 149,650 Women and Men of Cholesterol and Other Risk Factors Related to Cardiovascular and All-Cause Mortality

 Biaiser la présentation des résultats :
Présenter un résultat (17% de réduction de "machin"), sans préciser qu’il est Non Significatif. C'est une fraude courante dans les essais sur les statines.


Changer le protocole a posteriori :
Cela arrive et à part quelques lettres aux éditeurs, publiées bien après le buzz médiatique, la communauté médicale ne réagit pas à cette fraude majeure.
On peut changer un test statistique, un seuil de significativité ou rajouter des critères qui n’étaient pas prévu.
L'étude LRC-CPPT, qui a été une étude pivot et qui a permis la plus grande campagne médiatique pour convaincre les médecins de l'utilité d'abaisser le cholestérol, était une étude ratée, où il a fallu frauder pour arriver à la présenter comme "réussie".

Interrompre un essai clinique :
Cela permet au sponsor de dépenser moins d’argent et d’avoir un profit maximal sur la durée du brevet. Et à part quelques esprits critiques, nul ne s’insurge sur cette fraude majeure. L’essai JUPITER (Crestor°) est un exemple d’essai décapité, car stoppé net après 1,9 ans (pour un médicament prescrit à vie..).

Ne pas faire de double aveugle :
Les essais sans double aveugle sont les plus "positifs" pour le médicament testé.
Même si le double aveugle n’est pas la garantie parfaite, car il peut être contourné par un tricheur actif, il est la garantie d’un comportement identique dans les 2 groupes.
Un essai sans double aveugle est intéressant pour une hypothèse, mais n’est pas une démonstration scientifique solide.
L'étude MEGA est un essai peu fiable à cause de son protocole en Open Label.
Ce type d'études est mal contrôlée et doit être considérée comme de faible niveau de preuves.

Ne pas expliquer pourquoi les patients arrêtent l’essai :
C’est le biais des perdus de vue. L’analyse en intention de traiter (ITT) permet de corriger cela mais cela ne nous dit pas pourquoi les gens ont arrêté.
Trop de douleurs musculaires ? Insomnies ? Perte de libido ? Dépression ?
Voilà pourquoi on sous-estime les effets secondaires des statines.


Voilà, je peux continuer ainsi ad nauseam...
Mais si le sujet vous intéresse, il existe toute une littérature, étayée et référencée, qui analyse les malfaçons les plus communes.
Ensuite seulement, on arrive aux vraies fraudes des laboratoires qui dissimulent des données, trompent tout le monde et se font condamner (difficilement).
Mais cela, c’est l’exception qui confirme la règle.
C’est une goutte d’eau dans un océan de "fraude" admise et légale.


Caractéristique du patient :
Une fois qu’on a compris tout cela, on sait qu’on ne peut plus appliquer bêtement les résultats de WoSCoP ou de 4S, CARE, LIPID, à un patient français.
Ce patient est-il en surpoids ou obèse ?
Diabétique ou non ?
Hypertendu ? Traité ou non ?
Fumeur, ancien fumeur ou non fumeur ?
Quel est son âge ? Son âge correspond-il à l’âge moyen de l’essai cité ?
Quel est son sexe ? Les femmes ont été sous-évaluées dans les essais sur les statines et elles ont un Risque CV inférieur à l’homme.

Ensuite, de quelle statine parle t-on ?
Car les statines ne sont pas toutes égales.
Prenez la cérivastatine ou la simvastatine 80 mg.
Et de quelle dose parle t-on ?
De la dose appliquée dans l’essai ou de la dose usuelle ?

La statine a t-elle une AMM en prévention secondaire ?
Crestor° et Tahor° n’ont pas d’AMM. Fiche BUM
Alors que le Crestor° a réussi (avec quelles complicités ?) à obtenir une AMM sur la base de l’étude JUPITER. the Rosuvastatin-JUPITER Controversy
(Voir aussi mon article sur le scandale du Crestor°)

Ou prenons l’ézétimibe, autre molécule très prescrite et qui n’a jamais fait ses preuves. Pas d’étude de morbimortalité à ce jour pour l’ézétimibe.


Alors, avant de parler " cholestérol" ou "essai clinique", assurons-nous que nous avons tous les connaissances nécessaires pour aborder de manière satisfaisante cet enjeu de santé publique et cette surmédicalisation à base de "statines", surtout avec le scandale du Crestor° et de l'ézétimibe.


Sources :
Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug–Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efficacious than Others

Livre de Ben GOLDACRE "Bad Pharma"

Analyse critique d'une statine : PRAVASTATINE

 Voici la fiche médicale d'une des statines. Nous allons ensuite pouvoir parler des études qui ont amené à recommander ce médicament :


* Mécanisme d'action

La pravastatine est un inhibiteur compétitif de l'hydroxy-3 méthyl-3 glutaryl co-enzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme agissant dans les premières étapes de la biosynthèse du cholestérol, et produit son effet hypolipidémiant de deux façons. En premier lieu, de par son inhibition compétitive réversible et spécifique de la HMG-CoA réductase, elle induit une diminution modérée de la synthèse de cholestérol intracellulaire. Cela induit une augmentation du nombre des récepteurs de LDL à la surface des cellules ainsi qu'un catabolisme via ces récepteurs et une clairance du LDL-cholestérol circulant renforcés.

En second lieu, la pravastatine inhibe la production des LDL en inhibant la synthèse hépatique du VLDL-cholestérol, précurseur du LDL-cholestérol.

Chez les sujets sains tout comme chez les patients hypercholestérolémiques, la pravastatine sodique abaisse les valeurs des paramètres lipidiques suivantes : cholestérol total, LDL-cholestérol, apolipoprotéine B, VLDL-cholestérol et triglycérides ; le HDL-cholestérol et l'apolipoprotéine A sont quant à eux augmentés.



=> On apprend donc que la statine améliore les paramètres sanguins : augmente le "bon" HDL, et diminue les TG (triglycérides) et le "méchant" LDL.
Ce sont des paramètres biologiques.
La mortalité est un critère clinique, qui montre si le médicament sauve des vies ou pas. 
 







* Efficacité clinique


- Prévention primaire
WOSCOPS
L'étude "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo portant sur 6595 patients de sexe masculin âgés de 45 à 64 ans présentant une hypercholestérolémie modérée à sévère [LDL-C : 155-232 mg/dl (4,0-6,0 mmol/L)] et sans antécédent d'infarctus du myocarde, traités pendant une durée moyenne de 4,8 ans soit par la pravastatine 40 mg/j soit par placebo, en complément d'un régime. Les résultats obtenus chez les patients traités par la pravastatine ont été les suivants :

. réduction du risque de décès d'origine coronaire ou d'infarctus du myocarde non fatal (réduction du risque relatif RRR de 31 % ; p = 0,0001 avec un risque absolu de 7,9 % dans le groupe placebo et de 5,5 % dans le groupe des patients traités par pravastatine) ; les effets sur ces événements cardiovasculaires cumulés ont été évidents dès 6 mois de traitement ;

. réduction du nombre total de décès d'origine cardiovasculaire (RRR de 32 % ; p = 0,03) ;

. en prenant en compte les facteurs de risque, une RRR de 24 % (p = 0,039) de la mortalité totale a également été observée chez les patients traités par pravastatine ;

. réduction du risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie coronaire) de 37% (p = 0,009) et à une coronarographie de 31% (p = 0,007).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 65 ans, qui ne pouvaient pas être inclus dans l'étude.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 6 mmol/L (5,3 g/L) après 8 semaines de régime, dans cette étude, le bénéfice du traitement par pravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.



Analyse critique de l'étude WOSCOPS :

Déjà, cette statine a été traitée en complément d'un régime alimentaire, ce qui diminue la valeur scientifique pure de l'étude, mais qui permet de se rapprocher de la réalité, où les patients ont souvent un régime associé.


Ensuite, on peut voir que seuls des hommes ont été étudié dans cette étude. On ne sait donc rien pour les femmes, ni les patients de 65 ans ou plus.

Enfin, ce qui diminue (voire annule) l'intérêt de cette étude est un BIAIS MAJEUR : environ 30% des patients ont été perdu de vue, de manière suspecte et inexpliquée par les auteurs.
Or, en sciences, tout ce qui n'est pas expliqué (même par un début de piste) est hautement suspect.


Cette étude est une étude "biaisée", une étude marketing, utilisée pour vendre une statine à des gens bien portants : élargissement du marché.
Les laboratoire ont montré leur capacité de nuisance, quand le FBI a enquêté et saisi leurs documents internes. Les labos savent qu'un médicament tue mais le cachent aux autorités. Ils s'échangent des courriers en se demandant comment le dissimuler et se félicitent des études qui montrent un léger avantage.


Enfin, si on en reste juste aux chiffres, les résultats sont artificiellement gonflés en les exprimant en VALEURS RELATIVES.

De plus, cette notice ne reprend pas l'étude AFCAPS, qui a été négative également.

Alors qui est assez crédule pour croire que les statines sont utiles en prévention primaire ?
Les médecins qui font encore confiance au marketing des labos.


Qui veut nous VENDRE un médicament cher, dangereux et quasiment inutile ?
Les labos et leurs complices leaders d'opinion (médecins haut placés et très médiatisés).







- Prévention secondaire
LIPID
L'étude "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" est un essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant l'effet de la pravastatine (40 mg/jour) à celui d'un placebo chez 9014 patients âgés de 31 à 75 ans pendant une durée moyenne de 5,6 années et présentant un taux de cholestérol sérique normal ou élevé [cholestérol total initial = 155 à 271 mg/dl (4,0-7,0 mmol/L), cholestérol total moyen = 219 mg/dl (5,66 mmol/L)] ainsi que des taux variables de triglycérides allant jusqu'à 443 mg/dl (5,0 mmol/L) et un antécédent d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 3 à 36 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a significativement réduit le risque relatif de décès d'origine coronaire de 24 % (p = 0,0004, avec un risque absolu de 6,4 % dans le groupe placebo, et de 5,3 % dans le groupe des patients traités par pravastatine), le risque relatif d'événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24 % (p < 0,0001) et le risque relatif d'infarctus du myocarde fatal ou non de 29 % (p < 0,0001). Chez les patients traités par pravastatine, les résultats ont montré :

. une réduction du risque relatif de mortalité totale de 23 % (p < 0,0001) et du risque de mortalité cardiovasculaire de 25 % (p < 0,0001) ;
. une réduction du risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée coronaire) de 20 % (p < 0,0001) ;
. une réduction du risque relatif d'accident vasculaire cérébral de 19 % (p = 0,048).

Dans les études CARE et LIPID, environ 80 % des patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.


Analyse critique de l'étude LIPID :



Cette étude est multicentrique, et il n'y a pas eu de stratification par centre. 
Cette technique de "stratification par centre "est une méthode précieuse, permettant à des scientifiques sérieux de bien faire leur étude, en diminuant les effets du hasard. Ils ne l'ont pas fait, ce qui est une première critique à leur encontre.
Ensuite, cet essai a été interrompu de manière injustifiée (c'est une grande mode dans les essais marketing, où on arrête l'étude dès que ça paraît le bon moment pour promouvoir le médicament, sans étudier les effets secondaires). De plus, cela permet de réduire le coût de développement et de vendre le médicament plus vite, donc de faire PLUS DE PROFITS sans tenir compte de l'information scientifique.

En effet, arrêter un essai est SORTIR DU PROTOCOLE initial, où les hypothèses ont été faites et du contexte où les calculs ont été envisagé et prévu.
C'est un essai "raté" et peu pertinent, malgré le discours marketing des médecins payés par les labos.
Dans cette étude, le sponsor était omniprésent, récoltant les données, les interprétant et réalisant tous les calculs avec une absence totale de transparence. Ce labo a déjà fait parler de lui dans de nombreux scandales ayant tué des milliers de personnes...

Cet essai a montré une augmentation du nombre de cancers chez les personnes âgées traitées, comme dans l'essai PROSPER. Cela indique que les statines ne seraient pas sans danger si on les donne sur une très longue durée.

Enfin, les patients ont reçu de l'aspirine (acide acétylsalicylique), ce qui réduit encore la valeur scientifique de l'essai, car on ne sait pas à quel médicament attribuer l'effet observé. 


CARE
L'étude "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)", est un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé contre placebo, comparant les effets de la pravastatine (40 mg/jour) à ceux d'un placebo sur les décès d'origine coronaire et sur les infarctus du myocarde non fatals sur une durée moyenne de 4,9 ans chez 4159 patients âgés de 21 à 75 ans présentant un taux de cholestérol total normal (cholestérol total initial moyen < 240 mg/dl) et ayant déjà fait un infarctus du myocarde dans les 3 à 20 mois précédents. Le traitement par la pravastatine a significativement réduit :

. le taux de récidives d'événements coronariens (décès d'origine coronaire ou IDM non fatal) de 24 % (p = 0,003, placebo 13,3 %, pravastatine 10,4 %) ;
. le risque relatif de recours à des interventions de revascularisation coronaire (pontage coronarien ou angioplastie transluminale percutanée coronaire) de 27 % (p < 0,001).
. Le risque relatif d'accident vasculaire cérébral a également été réduit de 32 % (p = 0,032) et le risque combiné d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) de 27 % (p = 0,02).

Le bénéfice du traitement sur les critères cités ci-dessus n'est pas connu chez les patients âgés de plus de 75 ans, qui ne pouvaient pas être inclus dans les études CARE et LIPID.

En l'absence de données chez les patients ayant une hypercholestérolémie associée à un taux de triglycérides supérieur à 4 mmol/L (3,5 g/L) ou supérieur à 5 mmol/L (4,45 g/L) après 4 ou 8 semaines de régime, dans les études CARE et LIPID respectivement, le bénéfice du traitement par pravastatine n'est pas établi chez ce type de patient.

Dans les études CARE et LIPID, environ 80 % des patients ont reçu de l'acide acétylsalicylique dans le cadre de leur traitement.


ANALYSE CRITIQUE DE L'ESSAI CARE

En utilisant toujours la méthode des chiffres relatifs, l'essai vous vante une réduction des récidives de 24%, qui correspond en réalité à une baisse de 3% en 5 ans, soit 0,6% par an.


Cet essai ne cite pas la diminution de la mortalité totale, car elle n'est pas significative.
Voilà un médicament qui n'améliore pas la durée de vie, seul critère pertinent pour un patient, qui n'a pas envie d'échanger un problème cardiaque par un cancer ou autre chose.


Les patients de cet essai ont également reçu de l'aspirine, ce qui brouille les effets de l'étude et ne permet pas de conclure à un effet de la pravastatine de manière claire.


Enfin, on peut voir que les résultats de LIPID et CARE contredisent les effets de l'étude 4S, très médiatisée, et qui est probablement une étude où le sponsor a "rendu la mariée plus belle".