Le mythe du BON cholestérol est tombé

Cette histoire de "bon" cholestérol était si stupide. Je suis heureux que de plus en plus de scientifiques sérieux reconnaissent que c'était une impasse stupide.

Pour moi, c'était une plaisanterie ridicule, un mythe idiot, un dogme naïf.
Une impasse scientifique dangereuse, car elle a tué des vies humaines.
Pour des carrières. Pour l'espoir d'un nouveau marché financier.
Pour rien...

L'erreur classique est de confondre la molécule de "cholestérol" et l'édifice supra-moléculaire appelé LDL ou  HDL.

L'autre erreur habituelle est de croire qu'il n'y a qu'une sorte de HDL.
En réalité, il y a de multiples HDL, séparés en sous-fractions.

De plus, le HDL n'est pas un simple "transporteur de graisses". Ses fonctions sont bien plus complexes que ce que les leader d’opinion racontent dans les médias.
Parfois j'ai HONTE quand j'entends des cardiologues français délivrer leurs balivernes devant des journalistes incapables de faire du "fact checking" face à cette misère intellectuelle...
Mensonges et propagande.


Venons en aux faits, et sortons du dogme du "gentil HDL" :
 Si le HDL peut avoir des bons côtés, ce n'est pas dû uniquement à son parcours métabolique.
Qu'il ramène les graisses vers le foie n'est qu'une minuscule partie de ses fonctions, qu'on a surestimé à cause du dogme du cholestérol. On appelle cela le RCT (Reverse Cholesterol Transport).

Résumer le HDL à son transport de graisses (en vert sur l'image), c'est méconnaître 90% au moins de ses activités physiologiques.
Voilà pourquoi le dogme médiatique doit rester simpliste, pour rester crédible et pour mieux tromper les auditeurs.

Mais sur ce blog, je vous raconte la réalité scientifique, même si cela n'est pas aisé, même si je dois employer des mots compliqués et des concepts difficiles.
Ce qui compte, c'est de parler de la science actuelle, pas d'un dogme vieux de 30 ans.

Les statines et la santé des femmes

Il parait qu'un humain sur deux est une femme. Pourtant, les essais cliniques sur les statines ont oublié cette donnée de base. Les femmes sont sous-représentées dans les essais. 
Questions légitime : les femmes bénéficient-elles de l'effet des statines ?

Est-il justifié de se poser cette question ?

Oui. Car les maladies cardiovasculaires touchent différemment les hommes et les femmes.

Les hommes sont plus nombreux que les femmes à mourir d’une cardiopathie ischémique ou d’un infarctus aigu du myocarde, mais l’insuffisance cardiaque et les maladies vasculaires cérébrales frappent davantage les femmes que les hommes.

Une idée reçue (qui court encore malgré les preuves scientifiques) était que les femmes étaient protégées par leurs hormones. Des essais cliniques ont mis fin à cette croyance. C’est même le contraire qu’on a constaté : l’hormonothérapie augmente les risques cardiovasculaires et augmenterait le cancer du sein.

L'étude de Framingham

L’intérêt dans la relation entre la cholestérolémie et les maladies cardiovasculaires remonte aux années 1950 et à l’étude de Framingham. Cette étude a montré que, parmi de nombreux autres facteurs de risque, une cholestérolémie élevée serait associée le risque de maladies du cœur chez les jeunes hommes et ceux d’âge moyen. Toutefois, ces conclusions n’étaient pas valables pour les femmes et les personnes âgées. 
De fait, « il y a une corrélation significative entre une cholestérolémie totale élevée et une augmentation du risque de décès d’une maladie du cœur uniquement jusqu’à l’âge de 60 ans... [et] le risque de décès de causes autres que les maladies du cœur augmente de façon significative avec une cholestérolémie totale inférieure pour les hommes et les femmes après l’âge de 50 ans. »

Une "cholestérol mania"

La trop grande importance accordée à ce facteur a détourné l’attention des autres facteurs de risque qui sont des indicateurs plus sûrs de maladies et de risques cardiovasculaires.

La « cholestérolisation » des maladies cardiovasculaires– c’est-à-dire, l’accent mis sur un facteur de risque unique – a connu un regain de souffle avec l’élaboration de lignes directrices sur le cholestérol en 2001. Celles-ci, qui furent mises à jour par le National Cholesterol Education Program (NCEP) de 2004, préconisèrent la surveillance de la cholestérolémie dès l’âge de 20 ans ainsi que des taux acceptables beaucoup moins élevés qu’auparavant pour la prévention primaire et secondaire de maladies cardiovasculaires chez les femmes et les hommes. 

Les statines

Les statines font partie du groupe de médicaments inhibiteurs HMG CoA-reductase. Elles agissent en inhibant le 3-Hydroxy-3-MethylGlutaryl-coenzyme A Reductase (HMGR), un enzyme du foie dont le rôle est essentiel aux premières étapes de synthèse du mévalonate, qui va donner de nombreuses molécules indispensables à la vie cellulaire, dont une d’entre elles est le fameux cholestérol. 
Il est faux de dire que les statines inhibent le cholestérol. Elles inhibent plusieurs molécules, un peu comme une boule de bowling renverse plusieurs quilles.

Réduction de la cholestérolémie chez les femmes

En 2003, l’agence américaine qui passe en revue la qualité des études sur les soins de santé a publié un rapport sur les femmes et les maladies du cœur déclarant qu’il n’y avait pas de preuve suffisante pour établir que la réduction des taux de lipides, peu importe la méthode utilisée, réduisait le risque de crise cardiaque ou d’AVC chez les femmes, les femmes ayant été sous-représentées dans les essais cliniques.

En fait, de nombreuses études prospectives ont montré qu'un LDL bas chez les femmes n’apporte pas de protection et est même dangereux.

Les femmes et les essais cliniques : une méta-analyse de Walsh et Pignone

L'un des examens les plus approfondis des femmes et des essais cliniques de statines a été entrepris en 2004 parWalsh et Pignone. Cette méta-analyse a évalué les données de tous les essais cliniques significatifs de médicaments hypocholestérolémiants (tant les préparations à base de statine que celles sans) et les femmes. 

Comme ce fut les cas des analyses précédentes, les auteurs ont constaté qu’il y avait peu de preuves et que l’on négligeait de désagréger les données sur les femmes dans les principaux essais. 

Cette étude de plus de 1 500 publications a révélé que les femmes ne figuraient que dans 21 essais cliniques sur la réduction de la cholestérolémie et que seulement neuf de ces essais avaient publié leurs résultats selon le sexe. Environ deux tiers des femmes provenaient de seulement deux études, HPS et ALL-HAT, essais qui ont depuis été contestés. Walsh et Pignone ont contacté les auteurs des études et ont pu obtenir certaines données additionnelles non publiées.

L’analyse de Walsh et Pignone a constaté qu’il n’y avait pas de raisons fondées sur des preuves de qualité élevée pour justifier le recours à une statinothérapie chez les femmes sans cardiopathie connue (prévention primaire) et que les preuves existantes ne démontraient pas que la réduction de la cholestérolémie réduisait la mortalité.

Ils observent que comme les femmes ont un risque moins élevé de maladie cardiovasculaire que les hommes, peu importe l’âge, le nombre de femmes qu’il faudrait traiter pour empêcher une crise coronaire est le double du nombre d’hommes.

Dans l'essai AFCAPS (1998), les femmes ne bénéficient pas des statines de manière significative. On observe 7 événements (groupe lovastatine) contre 13 événements (groupe placebo), ce qui n'est pas significatif, vu le faible nombre de femmes inclus dans l'essai.

Évaluations précédentes des avantages de la prévention primaire chez les femmes

Il est de toute première importance d’évaluer la validité des essais de prévention primaire

et leur utilisation pour justifier les prescriptions aux femmes parce que 75 % des femmes qui prennent des statines le font en guise de prévention primaire.

En plus des travaux de Walsh et Pignone, d’autres études ont soulevé des doutes sur l’utilisation de statines pour la prévention primaire chez les femmes, dont notamment l’examen des essais de prévention primaire de la Therapeutics Initiative, qui a examiné un total de 10 990 femmes. Cette vue d’ensemble a également conclu qu’il n’y avait pas de preuves qu’une thérapie aux statines réduisait les événements cardiovasculaires chez les femmes. 

Une analyse détaillée de l’essai clinique de prévention primaire ALLHAT, qui comprenait des hommes et des femmes choisis pour réduire leur cholestérolémie conformément aux lignes directrices américaines de 2001 sur les statinothérapies, n’a pas constaté d’avantages au plan d’une diminution générale de la mortalité chez les femmes et les hommes ni chez les personnes âgées, avec ou sans maladies du cœur. 

L'essai ALLHAT montre que les recommandations américaines poussent à la surconsommation de statines pour un bénéfice nul pour la santé.

Mais c'est un bénéfice financier énorme pour quelques entreprises...

De plus, l’analyse évoque la difficulté d’extrapoler aux femmes les avantages d’essais centrés sur les hommes. 
Ainsi, un des essais clés de prévention primaire cités par les auteurs des lignes directrices américaines en tant que preuve des avantages pour les femmes ne contenait pas de femmes, en réalité (l'essai WOSCOPS ne comportait que des hommes blancs, écossais, ultra-sélectionnés).

Mensonge ou incompétence des cardiologues américains ?

La théorie du « the lower, the better » étant de moins en moins convaincante (car le marketing sous-jacent a été exposé, analysé et critiqué par des scientifiques indépendants et que le dogme du LDL est en train de tomber), il serait temps d’aborder l'inutilité des statines, surtout dans le cas des femmes.

Sources :

 Abramson J. Overdosed America: The broken promise of American medicine. New York:
Harpercollins, 2004

Walsh JME et Pignone M. « Drug treatment of hyperlipidemia in women ». JAMA. 2004;
291:2243-2252.

Therapeutics Initiative. « Do statins have a role in primary prevention? » Therapeutics Letter 48. 2003.

Officiers ALLHAT. « Major outcomes in high risk hypertensive patients randomized to
angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blockers vs diuretic: The
antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). » JAMA.
2002: 288(23):2981-2297.

Primary Prevention of Acute Coronary Events With Lovastatin in Men and Women With Average Cholesterol Levels - Results of AFCAPS/TexCAPS

Effets secondaires des statines : le cas des femmes âgées 

Toxicité des statines : COMPARAISON

Grâce aux bases de données américaines, on peut accéder à la fréquence des effets indésirables et classer les statines en fonction de leur toxicité.

C'est ce que font plusieurs scientifiques, dans une analyse datant d’août 2012.

Leur conclusion :

Plus une statine est puissante et plus elle est dangereuse.

 [Exception faite de la fluvastatine, dangereuse malgré sa puissante moindre]

Résultats :

Les taux de risque relatif de la rosuvastatine (CRESTOR°) étaient systématiquement plus élevés que les autres statines.

L'atorvastatine et la simvastatine ont montré des risques intermédiaires, tandis que la pravastatine et la lovastatine ont semblé amener le moins de risques.

Le risque relatif d'événements indésirables musculaires suit à peu près  la puissance d’abaissement du LDL, avec une exception apparente : la fluvastatine.

En intégrant toutes les catégories d'événements indésirables musculaires, les taux pour l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine et la lovastatine étaient, respectivement de 55%, 26%, 17%, et de 7,5% de la rosuvastatine, suivant à peu près la puissance du dosage et en cohérence avec les conclusions d'autres études.

La puissance semble donc être un facteur prédictif fondamental d’événements indésirables musculaires, avec l’exception apparente de la fluvastatine, la moins bonne des statines  au rapport Puissance / Risques (74% des risques de la Rosuvastatine).

Classement décroissant, de la plus dangereuse à la moins dangereuse :

Rosuva> Fluva > Atorva> Simva> Prava

A Survey of the FDA's AERS Database Regarding Muscleand Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class

On sait maintenant que la toxicité des statines augmente en fonction de leur dosage, de leur puissance et de leur lipophilie. 
Toutes les statines lipophiles sont métabolisées par le cytochrome P4501 3A4 (CYP3A4).
Cela implique des interactions médicamenteuses multiples, car ce cytochrome P450 est utilisé aussi par de nombreux autres médicaments.

Rhabdomyolyses :
Comparons la toxicité de la simvastatine en observant sa capacité à provoquer des rhabdomyolyses. Cet effet indésirable majeur est la destruction des muscles qui entraine une insuffisance rénale. Le patient meurt avec les reins encombrés par les protéines de ses muscles détruits.
La simvastatine 80 mg provoque 1,6% de rhabdomyolyses alors que le dosage 20 mg n'en provoque que 0,1%.
Multiplier le dosage par 4 multiplie donc les effets secondaire mortels par 16 (+ 1500%).

Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg simvastatin daily in 12,064 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial. The Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH) Collaborative Group.

Multiplier le dosage par 4 augmente aussi les myopathies par un facteur 30 à 52.
[ "Compared with two (0·03%) cases of myopathy in patients taking 20 mg simvastatin daily, there were 53 (0·9%) cases in the 80 mg group."]
 [" 52 patients in the 80-mg group (0.9%) but in only 1 patient in the 20-mg group (0.02%)"]

A noter qu'augmenter le dosage par 4 n'a pas changé significativement le nombre d'événements cardiovasculaires majeurs (donc AUCUN avantage à prendre une statine fortement dosée).
[ "(relative risk, 0.94; 95% confidence interval, 0.88 to 1.01; P=0.10)" ]